Передозировка и отравление аспирином

С 2000 г. анальгетики устойчиво занимают первое место по причинам обращений в центры отравлений и среди причин смертельных отравлений. Причиной 12,6% случаев смертей, связан­ных с приемом анальгетиков, являются отравление аспирином и содержащими его комбинированными препаратами.

Фармакокинетика

Существует две группы сложных эфиров салициловой кислоты: по фе­нольной группе (ацетилсалициловая кислота, или аспирин) и карбоксильной (включая мстилсалииилат и фенилсалицилат) группе. Большинство исследований метаболизма салицилатов касаются аспирина.

Токсические дозы

При передозировке и отравлении аспирином максимальная сывороточная концентрация дости­гается более чем за 4—6 ч. Если при терапевтических концентрациях 90% вещества связывается с белком (альбумином), то при токсических концентрациях этот показатель снижается менее чем до 75%, посколь­ку происходит насыщение связывающей способности белков. Объем распределения увеличивается при этом более чем до 0,3 л/кг (возмож­но, до 0,5 л/кг). По мере того как концентрация салицилатов увеличи­вается, ферменты двух из пяти путей их элиминации — образования салицидуровой кислоты и фенилглюкуронида — насыщаются. В резуль­тате как эти пути метаболизма, так и общая элиминация салицилатов начинают подчиняться кинетике не первого, а нулевого порядка.

Местное применение салицилатов только изредка приводит к отрав­лению, поскольку всасывание через неповрежденную кожу происхо­дит очень медленно. Метилсалицилат быстро абсорбируется из ЖКТ, и большая часть его (хотя и не весь) гидролизуется до свободной сали­циловой кислоты. При приеме внутрь 1 мл 98% метилсалицилата экви­валентен 1,4 г аспирина.

Симптомы отравления и передозировки аспирином

Острое отравление аспирином

Аспирин стимулирует дыхательный центр, что ведет к гипервенти­ляции и дыхательному алкалозу. К тому же, будучи слабыми кислота­ми, они нарушают работу почек, вследствие чего накапливаются неор­ганические кислоты. Салицилаты вмешиваются также в цикл Кребса, разобщают окислительное фосфорилирование, что приводит к мета­болическому лактацидозу и потере энергии в виде тепла. Кроме того, салицилаты повышают распад жирных кислот и, следовательно, обра­зование кетоновых тел. В результате этих процессов развивается метаболический ацидоз.

Хотя метаболический ацидоз развивается уже с самых ранних стадий интоксикации, первоначально преобладает респираторный алкалоз. Важно понимать, что респираторный алкалоз при отравлении салицилатами — не просто компенсаторная реакция на метаболический аци­доз. У взрослых при остром отравлении развиваются оба типа наруше­ний КЩР, респираторные и метаболические. У детей из-за ограничен­ности резервов дыхательной системы ацидоз развивается быстрее. В конечном счете и у взрослых, и у детей может развиться респиратор­ный ацидоз.

При отравлении салицилатами отмечается несоответствие между концентрацией глюкозы в плазме и в спинномозговой жидкости: при нормальном содержании глюкозы в плазме ее концентрация в спинно­мозговой жидкости может быть низкой. Запас гликогена в печени уменьшается, а уровень лактата в плазме увеличивается, что указывает на частичную компенсацию гликолизом разобщения окислительного фосфорилирования. Повышение метаболических потребностей сти­мулирует липолиз и приводит к кетоацидозу.

В токсических дозах аспирин сначала стимулирует, а потом уг­нетает ЦНС, что может привести к дурноте, спутанности сознания, психозу и в конце сопору или коме. При сывороточной кон­центрации салицилатов 20—45 мг% часто возникает шум в ушах, со­провождаемый легкой или умеренной обратимой потерей слуха.

Наиболее тяжелым осложнением со стороны дыхательной системы есть синдром острого повреждения легких. Тошнота и рвота, воз­можно, являются результатом местного раздражающего действия при отравлениях низкими дозами или раздражения хеморецепторной триг­герной зоны в продолговатом мозге при отравлениях высокими доза­ми. Геморрагический гастрит, снижение моторики желудка и спазм привратника также являются результатом прямого раздражающего действия салицилатов на желудок. Салицилаты и их метаболиты выво­дится почками, поэтому острое отравление аспирином в дозе выше 300 мг/кг или хроническое отравление аспирином могут привести к об­ратимой или необратимой ОПН. Чаше всего из-за обезвоживания воз­никает преренальная ОПН, при которой нарушается экскреция неор­ганических и органических кислот. Гематологические последствия включают гипопротромбинемию и тромбоцитопатию. Гипертермия, возможно, является результатом усиления теплообразования в орга­низме вследствие разобщения окислительного фосфорилирования. Резко выраженная мышечная ригидность, видимо, бывает обусловле­на истощением запасов АТФи, как следствие, утратой мышечными во­локнами способности к расслаблению.

Хроническое отравление аспирином

Хроническое отравление салицилатами часто встречается у пожилых в результате непреднамеренной передозировки при лечении таких хро­нических состояний, как ревматоидный артрит или деформирующий остеоартроз. Клиническая картина хронического отравления включает снижение слуха, шум в ушах, тошноту, рвоту, одышку и гипервентиля­цию, тахикардию, гипертермию и такие неврологические проявления, как оглушенность, спутанность сознания, возбуждение, гиперактив­ность, невнятность речи, галлюцинации, эпилептические припадки, кома. Хотя симптомы хронического и острого отравления аспирином во многом сходны, медленное начало и менее тяжелая клиническая картина при хронических отравлениях салицилатами у взрослых явля­ются причинами поздней диагностики. Часто в таких случаях ошибоч­но диагностируют делирий, деменцию, энцефалопатию неясной этио­логии, сепсис, алкогольный кетоацидоз, дыхательную недостаточ­ность, различные заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем (например, сердечную недостаточность, острый отек легких и даже нестабильную стенокардию). Запоздалая диагностика служит од­ной из причин тяжелых осложнений и повышенной смертности при хроническом отравлении салицилатами у пожилых.

Диагностика отравления аспирином

Определение сывороточной концентрации салицилатов обычно про­водят в любой клинической лаборатории. Следует обратить внимание на единицы измерения (мг% или мкг/мл). Для того чтобы определить степень интоксикации, достаточно оценить pH артериальной или ве­нозной крови и анионный интервал, а также pH мочи и содержание в ней кетоновых тел.

В большинстве случаев токсичность салицилатов мало зависит от их сывороточной концентрации, поскольку их распределение зависит от pH. Так, концентрация салицилатов, вызывающая у больного с ацидо­зом угрожающую жизни интоксикацию, на фоне алкалоза может вы­звать лишь минимальную симптоматику. В опытах на животных пока­зано, что выраженность интоксикации коррелирует с концентрацией салицилатов в ЦНС, однако у человека эту концентрацию обычно не определяют. До стабилизации состояния больного необходимо частое одновременное измерение pH, анионного интервала и сывороточной концентрации салицилатов. Если pH неизвестен, то снижение этой концентрации может быть обусловлено как выходом салицилатов в ткани, сопровождающимся нарастанием интоксикации, так и повы­шением их элиминации, приводящим к улучшению состояния.

Лечение отравления и передозировки аспирина

In vitro 1 г активированного угля может адсорбировать примерно 550 мг салициловой кислоты. У человека активированный уголь уменьшает всасывание аспирина на 50—80%. К сожалению, даже многократного введения угля может быть недостаточно, поскольку при попытках самоубийства доза аспирина может достигать 20—30 г. Если есть основания предполагать, что передозировка значительная и после приема препарата прошло не много времени, следует промыть желудок и назначить введе­ние активированного угля. Промывание кишечника показано, когда предполагается прием препаратов в кислотоустойчивой оболочке или с замедленным высвобождением.

Для отравления аспирином характерно выраженное обезвожива­ние, обусловленное гипервентиляцией, рвотой, гипертермией с уси­ленным потоотделением и повышенным диурезом. Необходимо оце­пить и при необходимости нормализовать ОИК, содержание электро­литов и глюкозы в плазме. У пожилых, больных с синдромом острого повреждения легких и с сердечной недостаточностью необходим мо­ниторинг ЦВД. Восполнение жидкости свыше необходимого с целью форсировать диурез не оправдано.

Будучи слабой кислотой (рКа 3,0), салициловая кислота диссоцииру­ет в щелочной среде и остается в ней по механизму ионной ловушки. Ощелачивание крови с помощью бикарбоната натрия может препятст­вовать переходу салицилатов в головной мозг, а ощелачивание мочи (до pH > 7,5) увеличивает их экскрецию. Между pH мочи (и диапазоне от 5 до 8) и клиренсом салицилатов имеется логарифми­ческая зависимость. Ацетазоламид не показан, поскольку при его при­менении наряду с ощелачиванием мочи развивается ацидоз, благопри­ятствующий попаданию салицилатов в головной мозг.

Для ощелачивания крови струйно вводят 1—2 ммоль/кг гипертони­ческого раствора бикарбоната натрия, затем 3 ампулы бикарбоната на­трия (132 ммоль) добавляют к 1 л 5% глюкозы и проводят инфузию по­лученного раствора со скоростью, в 1,5—2 раза большей, чем для под­держивающей инфузионной терапии. При этом следует стремиться достигнуть pH мочи 7,5—8,0 и устранить гипокалиемию, поскольку при гипокалиемии pH мочи снижается. Ощелачивание обычно показано при неврологических симптомах (в том числе звона в ушах) и сывороточной концентрации салицилатов выше 30—40 мг%. Раннее начало гемодиализа может быть необходимым в случаях, когда инфузия раствора бикарбоната и сопутствующая ей повышенная осмотиче­ская нагрузка противопоказаны — при сердечной недостаточности, почечной недостаточности и отеке головного мозга. Однако даже при использовании гемодиализа одновременное проведение ощелачива­ния крови помогает быстрее нормализовать КЩР и водно-электролит­ный баланс.

Интубация трахеи, ИВЛ при отравлении аспирином сопряжены с особым риском и, возможно, вносят определенный вклад в общую смертность. В ходе этих процедур не всегда удает­ся поддерживать характерный для таких больных чрезвычайно высо­кий минутный объем дыхания, в результате pH крови снижается и салицилаты быстро попадают в головной мозг. Известны случаи, когда смерть наступала на фоне премедикации при подготовке к интуба­ции — полагают, что ее причиной был именно этот механизм.

Экстракорпоральные методы детоксикации показаны при крайне тяжелом состоянии, выраженных водно-электролитных нарушениях, высокой сывороточной концентрации салицилатов (более 100 мг%) и значительном снижении их элиминации. В большинстве случаев тяже­лых отравлений аспирином гемодиализ является методом выбора не только для выведения салицилатов, но и для быстрой коррекции нарушений вод­но-электролитного, кислотно-щелочного равновесия, которой нель­зя достигнуть гемосорбцией. При тяжелых и смешанных отравлениях и передозировке аспирином теоретически может быть полезным последовательное проведение ге­модиализа и гемосорбции, но такой способ используется редко. Пери­тонеальный диализ распространения не получил. Непрерывная вено­венозная гемодиафильтрация может быть применена у больных, со­стояние которых недостаточно стабильно для проведения гемодиализа, в ситуациях, когда гемодиализ недоступен. У детей младшего воз­раста в случаях, когда проведение гемодиализа технически сложно или невозможно, допустимо проведение обменного переливания крови.