Передозировка и отравление парацетамолом

Парацетамол (ацетаминофен) был впервые применен в США в 1950 г. С тех пор он успел зарекомендовать себя как исключительно безопасный (при применении в надлежащих дозах) обезболивающий и жаропонижающий препарат, что обусловило первоочередность его выбора во многих ситуациях. Учитывая разнообразие и широкую доступность препаратов, возможность отравления парацетамолом следует допускать не только при наличии прямых указаний на его употребление, но и во всех случаях ошибочной или преднамеренной передозировки неизвестных или нескольких препаратов.

По данным Системы надзора за острыми отравлениями Американской ассоциации центров отравлений, еже­годно в США регистрируется более 100000 обращений по поводу веро­ятного отравления парацетамолом, а госпитализация в результате пе­редозировки парацетамола происходит чаще, чем при передозировке любого другого общедоступного лекарственного препарата.

Несмотря на огромный накопленный опыт, в вопросе лечения от­равлений парацетамолом еще сохраняются противоречия.

Фармакокинетика

При передозировке парацетамола всасывание большей части препарата происхо­дит в течение 2 ч, а максимальная сывороточная концентрация обычно достигается в течение 4 ч (в редких случаях — позже). Большую роль в развитии отравления играет насыщение путей метаболизма, в процес­се которых образуются нетоксичные соединения.

Патофизиология

При приеме терапевтических доз парацетамола весь образующийся ацетил-бензохинонимин обезвреживается глутатионом и не ока­зывает токсического эффекта. В случае передозировки его накопление происходит быстрее, чем восстанов­ление запасов глутатиона, и этот метаболит начинает ковалентно свя­зываться с белками гепатоцитов, вызывая их арилирование. Это за­пускает ряд процессов, приводящих к гибели клеток. Ковалентное связывание и арилирование происходит сразу после истощения запа­сов глутатиона и в течение нескольких часов с момента передозировки пара­цетамола.

К токсическому поражению печени предрасполагают частый прием парацетамола, превышение доз в течение длительного времени, акти­вация микросомальных ферментов печени, уменьшение запасов глута­тиона и угнетение процессов конъюгации. Теоретически, важны не столько концентрация глутатиона или активность ферментов цитохро­ма Р450, сколько соотношение этих двух факторов. Несмотря на ряд экспериментальных данных, клиническая оценка перечисленных фак­торов неоднозначна.

Токсическое поражение органов при передозировке парацетамола в большинстве случаев обусловлено местным образованием его метабо­литов. Вероятная причина острого некроза проксимальных почечных канальцев при остром отравлении парацетамолом — образование М-ацетил-бензохинонимина в почках. Патогенез поражения других органов (сердца, поджелудочной железы, ЦНС) аналогичен. На ран­них стадиях тяжелой передозировки парацетамола может развиться метаболический ацидоз с повышенным анионным интервалом (ино­гда, но не всегда сопровождающийся гиперлактатемией), обычно с уг­нетением сознания.

Симптомы отравления парацетамолом

Для уменьшения риска осложнений и смерти при отравлении параце­тамолом крайне важны своевременная диагностика и лечение. Эта за­дача усложняется недостатком прогностических признаков на ранней стадии отравления. Отсутствие симптоматики отравления через некоторое время после передозировки не должно обнадеживать врача. Первыми при­знаками отравления могут стать симптомы поражения печени, разви­вающиеся через несколько часов после отравления, когда введение ан­тидота уже гораздо менее эффективно.

В развитии клинической картины острого отравления парацетамо­лом выделяют четыре стадии.

Стадия I. Поражение печени еще не развилось, клинические прояв­ления отсутствуют или неспецифичны (тошнота, рвота, недомогание). Лабораторные показатели функции печени в пределах нормы.

Стадия II. Развитие гепатотоксичности, обычно в течение 24 ч от момента приема препарата и практически всегда — к 36 ч. Клиниче­ская картина отравления зависит от тяжести поражения печени. Определение ак­тивности АсАТ в сыворотке — наиболее чувствительный и при этом общедоступный метод ранней диагностики поражения печени. О гепатотоксическом действии парацетамола принято говорить в случаях, когда активность АсАТ превышает 1000 МЕ/л. Хотя некоторое повре­ждение печеночной ткани отмечается и при более низкой активности АсАТ, оно редко имеет клиническое значение.

Стадия III. Пик гепатотоксичности, в частности острый некроз пе­чени (энцефалопатия, кома или тяжелые кровотечения), обычно через 72—96 ч от момента приема препарата. Данные лабораторных исследо­ваний различны: активность АсАТ и АлАТ зачастую превышает 10000 МЕ/л, даже когда у больного нет других проявлений печеночной недостаточности. Отклонения таких показателей, как уровень би­лирубина, глюкозы, лактата, фосфатов и pH крови, более точно, чем степень повышения активности аминотрансфераз, указывают на сте­пень печеночной недостаточности и позволяют определить прогноз и тактику лечения. Смерть от острого некроза печени обычно наступает на 3—5-е сутки после острой передозировки в результате полиорганной недостаточности, кровотечений, РДСВ, сепсиса или отека мозга.

Стадия IV. Восстановление. У выживших происходит полная реге­нерация печеночной ткани, которая обычно занимает от нескольких суток до нескольких недель.

У 25% больных с выраженным поражением печени и более чем у 50% больных с печеночной недостаточностью отмечается также нарушение функции почек. Другие тяжелые клинические проявления, помимо поражения печени и почек, для отравления парацетамолом не харак­терны.

Диагностика отравления парацетамолом

Смертельные исходы при отравлении парацетамолом нередки, но своевременная установка диагноза и лечение ацетилцистеином может их предупредить. Но в подавляющем большинстве случаев передозировки парацетамола клиническая картина отравления вооб­ще не развивается. Следовательно, в каждом случае необходимо, с од­ной стороны, исключить риск осложнений, с другой — избежать не­нужных затрат на лечение. Для этого врач должен хорошо знать методы оценки риска при отравлении парацетамолом, их сущность и чувстви­тельность.

Оценка риска при острой передозировке парацетамолом

Об острой передозировке парацетамола обычно говорят в случаях, если вся доза была принята в один прием или в несколько приемов, но за пе­риод не более 4 ч. Считается, что минимальные токсические дозы па­рацетамола составляют 7,5 г для взрослых и 150 мг/кг для детей. При оценке риска на информацию о принятой дозе следует опираться толь­ко при наличии бесспорных доказательств ее достоверности. Если анамнестические данные ненадежны (например, при умышленном са­моотравлении) или недостоверны, оценка риска должна основываться на определении сывороточной концентрации парацетамола.

Для оценки риска поражения печени по сывороточной концентрации парацетамола используют номограмму Рамэка—Мэтью. Прямая линия на этой номограмме соответствует критическим значе­ниям концентрации парацетамола, при которых риск по­ражения печени высок и необходимо лечение ацетилцистеином. Критерием критического значения сывороточной концентрации парацетамола при построении номограммы Рамэка—Мэтью служило повышение уровня аминотрансфераз, а не тяжесть печеночной недостаточности или риск смерти, поэтому данная номограмма весьма чувствительна, но малоспе­цифична. Так, без введения антидота поражение печени (активность аминотрансфераз выше 1000 МЕ/л) развивается только у 60% больных с сывороточной концентрацией парацетамола выше критического уров­ня. В США частота ошибок при использовании номограммы составляет лишь 1 —3% (зависимо от того, как рано начато лечение), и эти ошибки, вероятнее всего, связаны с неточным определе­нием времени передозировки. Следовательно, важно определить воз­можный диапазон времени передозировки, и если точное время неиз­вестно, следует принимать в расчет наиболее раннее время.

Сывороточную концентрацию парацетамола следует определить как можно быстрее, но не раньше чем через 4 ч после приема. Хотя в идеале ацетилиистеин следует назначать сразу после подтверждения риска, в большинстве случаев лечение, начатое в первые 8 ч от момента передо­зировки, приводит к полному выздоровлению. Это не является основа­нием для отсрочки введения ацетилцистеина на срок до 8 ч, но дает врачу определенный запас времени, чтобы в сомнительных случаях до­ждаться лабораторного диагноза и только затем начать лечение.

Оценка риска при невозможности применить номограмму

Отсутствие точных данных о времени приема препарата

Практически всегда можно, по крайней мере, установить временной диапазон, в течение которого должна была произойти передозировка, и условно принять самый ранний срок за время передозировки. Если же временной диапазон не удается установить или он слишком широк (более 24 ч), помимо сывороточной концентрации парацетамола реко­мендуется определять активность АсАТ. При повышенной активности АсАТ, независимо от сывороточной концентрации парацетамола, по­качано введение ацетилцистеина. Если парацетамол в крови не опреде­ляется и активность АсАТ в норме, нет оснований предполагать разви­тие гепатотоксичности и, следовательно, нет необходимости во введе­нии антидота. Во всех остальных случаях, когда время отравления параце­тамолом совершенно неизвестно, но его сывороточная концентрация определяется, целесообразно предположить, что больной угрожаем по развитию гепатотоксичности, и начать лечение ацетилцистеином.

Отравление парацетамолом длительного действия

Обычно для определения по номограмме Рамэка—Мэтью необходи­мости во введении ацетилцистеина достаточно однократного опреде­ления сывороточной концентрации парацетамола, даже когда речь идет о передозировке препарата длительного действия. Тем не менее в связи с появлением все новых форм парацетамола всегда может потре­боваться соответствующая корректировка.

Признаки поражения печени

Больным с признаками поражения печени при острой передозировке парацетамола следует незамедлительно ввести ацетилцистеин и вы­полнить исследование активности АсАТ и сывороточной концентра­ции парацетамола. Если активность АсАТ повышена, а сывороточная концентрация парацетамола ниже критического уровня, следует еще раз собрать анамнез, уточнив время, кратность приема и дозы. Введе­ние ацетилцистеина необходимо продолжать, одновременно проводя тщательное обследование на предмет иных причин печеночной недос­таточности и повышения активности АсАТ.

Оценка риска при хронической передозировке парацетамолом

Несмотря на отсутствие четких критериев риска поражения печени при длительном приеме парацетамола, при внимательном изучении данных лабораторных исследований этот риск все же можно ориенти­ровочно оценить. Можно предположить, что риск поражения печени повышен у истощенных больных, злоупотребляющих алкоголем или принимающих средства, индуцирующие микросомальные ферменты, однако это предположение не доказано. Тяжелые отравления параце­тамолом в результате повторного приема крайне редки и возникают только в случае острой передозировки или длительного превышения доз. Длительный прием парацетамола в максимальных терапевтиче­ских дозах (4 г/сут) относительно безопасен для взрослых, даже зло­употребляющих алкоголем. Максимальные дозы, безопасные при по­вторном приеме, до настоящего времени не установлены.

При подозрении на отравление парацетамолом в результате регуляр­ного превышения доз целесообразно оценить концен­трацию парацетамола и активность АсАТ. По показаниям, в зависимо­сти от полученных результатов и клинической картины, проводят дру­гие исследования. Главная задача обследования — выявить два основ­ных показания для введения ацетилцистеина: наличие в крови свобод­ного парацетамола и риск тяжелого поражения печени.

Анамнез и осмотр

При осмотре больного, систематически получавшего парацетамол в повышенных дозах, следует прежде всего обращать внимание на при­знаки поражения печени. При обнаружении последних, независимо от наличия факторов риска или доз, следует незамедлительно назначить ацетилцистеин и провести необходимые лабораторные исследования. Подобные меры обоснованы тем, что большинство зарегистрирован­ных случаев тяжелых отравлений в результате систематической пере­дозировки проявлялись клинически за 24 ч до постановки диагноза или ранее, поэтому более активная тактика могла бы улучшить исход. Если у больного нет клинических признаков отравления, следует уста­новить наличие или отсутствие в анамнезе факторов, предрасполагаю­щих к развитию отравления. В отсутствие таких факторов (поражение печени, прием средств, индуцирующих микросомальные ферменты, алкоголизм) лабораторные исследования взрослым проводят только при употреблении не менее 7,5 г парацетамола в течение суток. Лицам из группы риска, но без клинических проявлений лабораторные исследо­вания целесообразно проводить в случаях, когда принятая суточная доза составила > 4 г для взрослых или > 90 мг/кг для детей.

Лабораторные исследования

Больных с повышенной активностью АсАТ принято относить к группе риска при отравлении независимо от сывороточной концентрации парацетамола. По­следний показатель более информативен для больных с нормальной активностью АсАТ, поскольку позволяет судить, достаточно ли в крови парацетамола для образования ацетил-бензохинонимина и от­строченного поражения печени. Если активность АсАТ в норме, а сы­вороточная концентрация парацетамола меньше 10 мкг/мл, то ацетил­цистеин можно не вводить. Если же при нормальной активности АсАТ сывороточная концентрация парацетамола выше ожидаемой, имеется риск поражения печени. Дополнительные лабораторные исследования включают ряд показателей, позволяющих оценить как степень пора­жения печени, так и прогноз (уровень креатинина, лактата, фос­фатов и pH крови).

Группы риска

Критерии высокого риска при отравлении парацетамолом следующие:

активность АсАТ превышает норму более чем в два раза, даже в отсутствие клини­ческих проявлений;

активность АсАТ повышена при наличии кли­нических проявлений или сывороточной концентрации парацетамола > 10 мкг/мл;

сывороточная концентрация парацетамола выше ожи­даемой.

Во всех перечисленных случаях отравления показан ацетилцистеин. На­против, больные без клинических проявлений, с сывороточной кон­центрацией парацетамола ниже ожидаемой и нормальной активно­стью АсАТ, а также больные с сывороточной концентрацией парацета­мола < 10 мкг/мл и активностью АсАТ, превышающей норму менее чем в два раза, составляют группу низкого риска. Таким больным необхо­димо назначить контрольную явку или перезвонить по телефону через 24 ч, а также дать указания о незамедлительном обращении за меди­цинской помощью в случае появления тошноты, рвоты, боли в животе или при нарушении общего состояния, поскольку эти признаки могут свидетельствовать о начавшемся поражения печени. У больных с нор­мальной активностью АсАТ и сывороточной концентрацией парацета­мола < 10 мкг/мл риск поражения печени минимален, и ацетилцистеин им не показан. Таким больным достаточно дать указания о незамед­лительной явке в случае появления признаков поражения печени. Гра­мотные рекомендации и катамнестическое наблюдение позволяют своевременно выявлять больных с отсроченным развитием отравления несмотря на отсутствие симптоматики отравления при первичном осмотре.

Оценка риска у детей

Тяжелые поражения печени и смертельные исходы в результате острой передозировки парацетамола у детей встречаются крайне редко. Пока неизвестно, объясняется ли это различие относительной устойчиво­стью печеночной ткани к токсическому действию парацетамола или лишь возрастными особенностями клинической картины. На основа­нии недавних исследований, не безупречных с методической точки зрения, было предложено повысить пороговые значения доз парацета­мола, при которых требуется измерение сывороточной концентрации этого препарата, при острой передозировке у детей. Мы считаем, что таким пороговым значением лучше традиционно считать дозу параце­тамола 150 мг/кг — по крайней мере, пока не будут получены убеди­тельные данные об относительной устойчивости детей к токсическому действию парацетамола (на настоящий момент таких данных нет) или возможности применения более высоких пороговых значений.

Оценка риска у беременных

За редкими исключениями, риск поражения печени при беременности такой же, как у небеременных, и оснований для пересмотра критиче­ского значения сывороточной концентрации парацетамола при отравлении у них нет. Судя по всему, лечение беременных ацетилцистеином безопасно, эф­фективно и обычно достаточно для предотвращения неблагоприятных последствий у плода, хотя достоверные данные о терапевтическом влиянии ацетилцистеина у плода отсутствуют.

Оценка риска у злоупотребляющих алкоголем

Хроническое употребление алкоголя, по-видимому, не является доста­точным основанием для изменения тактики при острой передозировке парацетамола. Поскольку применение стандартной номограммы при оценке риска у лиц, злоупотребляющих алкоголем или длительно при­нимающих индукторы микросомальных ферментов, может привести к недостоверным результатам, некоторые авторы предлагают сущест­венно снижать критические значения сывороточной концентрации парацетамола для данных категорий больных. Тем не менее при острой передозировке парацетамола использование таких критических значе­ний позволяет достоверно оценить риск поражения печени, независи­мо от характера употребления алкоголя. При длительном одновремен­ном приеме алкоголь и парацетамол вступают в сложные взаимодейст­вия. Тактика ведения этих больных такая же, как при хронической пе­редозировке.

Оценка состояния больного

Первичное обследование

Если у больных с острой передозировкой парацетамолом нет признаков поражения печени, при первичном обследовании достаточ­но определить сывороточную концентрацию парацетамола. Дополни­тельное определение активности АсАТ показано при отнесении боль­ных к группе риска или при подозрении на уже начавшееся поражение печени на основании данных анамнеза, объективного осмотра и концентрации парацетамола.

Дальнейшее наблюдение и обследование

Если при первичном исследовании активность АсАТ не повышена, то необходимости в других лабораторных исследованиях нет, а для исклю­чения развития поражения печени достаточно определять активность АсАТ каждые 24 ч до конца лечения. Если активность АсАТ оказывается повышенной, следует дополнительно определить ПВ и сывороточную концентрацию креатинина и затем повторно исследовать эти показате­ли с интервалом 24 ч или, по показаниям, чаше. При выявлении призна­ков печеночной недостаточности пристально следят за уровнями глю­козы, креатинина, фосфатов, лактата и показателей КЩР. Это необхо­димо для оценки степени поражения других органов, функции печени и показаний к трансплантации.

Лечение отравления парацетамолом

Ограничение всасывания в ЖКТ

Промывать желудок больным с изолированным отравлением параце­тамолом обычно нецелесообразно в силу высокой скорости всасыва­ния препарата и наличия эффективного антидота. Раннее назначение активированного угля, по-видимому, сокращает число больных с сы­вороточной концентрацией парацетамола выше критического уровня.

Применение ацетилцистеина

Механизм действия

Ацетилцистеин препятствует развитию поражения печени за счет огра­ничения образования ацетил-бензохинонимина, повышает инак­тивацию уже образовавшегося М-ацетил-бензохинонимина и оказы­вает неспецифическое гепатопротекторное действие. Будучи предше­ственником глутатиона, ацетилцистеин восстанавливает его запасы в организме. Помимо этого ацетилцистеин непосредственно связывает­ся с М-ацетил-бензохинонимином с последующим превращением, подобно глутатиону, в соединения с цистеином, меркаптопуриновой кислотой. Крупные клинические испытания показали, что применение ацетилцистеина в первые 8 ч после острой передозировки парацетамола почти всегда препятствует развитию поражения печени.

Пути введения

Вопрос о выборе способа введения ацетилцистеина (внутрь или в/в) достаточно сложен. По имеющимся данным, каждый из способов имеет преимущества и недостатки, и в разных ситуациях может быть предпочтительней либо тот, либо другой. Контролируемых сравни­тельных испытаний этих двух путей введения не проводилось, поэтому заключения об их относительных преимуществах носят в основном спекулятивный характер.

Считается, что прием внутрь и в/в введение ацетилцистеина одина­ково эффективны во всех случаях отравления парацетамолом, за ис­ключением случаев с уже развившейся печеночной недостаточностью, при которых изучен только в/в способ введения.

Лучше всего изучено соотношение между побочными эффектами при обоих путях введения. При приеме ацетилцистеина внутрь таких эффектов меньше. В/в введение ацетилцистеина в 17% случаев сопро­вождается развитием анафилактоидных реакций. В 99% случаев эти ре­акции протекают легко, проявляясь сыпью, приливами, рвотой и брон­хоспазмом, но в редких случаях могут привести к артериальной гипо­тонии и даже к смерти. Крапивница, отек Квинке и дыхательные рас­стройства обычно легко купируются, и введение ацетилцистеина впо­следствии удается возобновить при очень низкой вероятности их по­вторения. Хотя в/в введение ацетилцистеина в надлежащих дозах дос­таточно безопасно, вероятность неправильного дозирования при этом способе все же выше, чем при приеме внутрь, У детей в/в введение ацетилцистеина может привести к одновременному введению чрезмерно­го объема гипотонического раствора, что чревато развитием гипонатриемии и эпилептических припадков.

Длительность лечения

Результаты испытаний в США стандартных схем в/в введения ацетил­цистеина (в течение 20,48 и 36 ч), 20-часовой схемы для приема внутрь и других схем «коротким курсом» показывают, что все варианты лече­ния, начатого в первые 8 ч после острой передозировки, эффективны и безопасны. Независимо от выбранной схемы по завершении курса следует провести контрольное измерение сывороточной концентрации парацетамола и активности АсАТ. Если полученные данные свиде­тельствуют о поражении печени (активность АсАТ выше нормы) или о незавершенной элиминации парацетамола (сывороточная концентра­ция > 10 мкг/мл), лечение необходимо продолжить.

Опыт показывает, что при развившемся поражении печени курс ле­чения ацетилцистеином приходится удлинять. В таких случаях эффек­тивным оказалось введение в таких же дозах, как при 20-часовой схеме, с последующим продолжением инфузии, до полного восста­новления функции печени. Таким образом, стандартные схемы введе­ния ацетилцистеина необходимо корректировать с учетом клиниче­ской ситуации.

Оценка прогноза при отравлении парацетамолом

В связи с эффективностью трансплантации печени при ее необрати­мом поражении, вызванном отравлением парацетамолом, очень важно раннее вы­явление больных с неблагоприятным прогнозом. Оценить прогноз мож­но по критериям Лондонского королевского колледжа, основанным на клинико-лабораторных проявлениях острого некроза печени. В соот­ветствии с этими критериями, смертельный исход вероятен при: 1) pH крови < 7,3 после восполнения ОЦК и стабилизации гемодинамики; 2) сочетании ПВ > 100 с, креатинина сыворотки >3,3 мг% и энцефало­патии III или IV степени. В таких случаях больного необходимо пере­нести в специализированный центр для решения вопроса о трансплан­тации печени.

Чувствительным и специфичным показателем риска смертельного исхода является также сывороточная концентрация лактата > 3,5 ммоль/л через 55 ч после передозировки или > 3,0 ммоль/л после восполнения ОЦК, оценка по шкале APACHE II > 15 баллов (столь же специфична, но несколько более чувствительна), а также концентра­ция фосфата > 1,2 ммоль/л (3,75 мг%) через 48—72 ч после передози­ровки.