Отравление опиатами

Опиаты широко применяются в медицине для лечения острой и хро­нической боли. Созданы различные лекарственные формы для любого пути введения.

Опиатами называют природные алкалоиды, полученные из опийного мака: морфин, кодеин и, в некоторой степе­ни, тебаин и носкапин. Термин «опиоиды» используется для обозначе­ния широкого спектра веществ, связывающихся с опиатными рецеп­торами и обладающих сходным действием с опиатами. Полусинтетические опиоиды (героин, оксикодон) были созданы путем химической модификации опиатов. Синтетические опиоиды — это химические ве­щества, не имеющие отношения к опиатам, но способные связываться с опиатными рецепторами и оказывать сходное действие. Термин «нар­котики» первоначально относился к веществам, обладающим снотвор­ным действием, и в основном к опиоидам. В настоящее время наркоти­ками часто называют любые запрещенные к свободному применению психоактивные вещества.

Фармакодинамика

Типы опиатных рецепторов

Существует несколько типов опиатных рецепторов, каждый из них включает несколько подтипов. Активация разных рецепторов при­водит к разным эффектам.

Мю-рецепторы

Почти все известные эндогенные опиоиды связываются с мю-рецепторами, но при этом действуют и на другие рецепторы. Известны два под­типа мю-рецепторов, однако этот факт не имеет клинического значения в связи с отсутствием достаточно избирательных в отноше­нии того или иного подтипа препаратов.

Каппа-рецепторы

Каппа-рецепторы находятся в спинном мозге выс­ших позвоночных, а также в антиноцицептивных центрах головного мозга и черной субстанции. При их стимуляции развиваются обезбо­ливание на уровне спинного мозга, миоз и полиурия (за счет угнетения выработки АДГ). В отличие от эффектов стимуляции мю-рецепторов, уг­нетение дыхания и запор нехарактерны.

Дельта-рецепторы

Об этих рецепторах известно мало. Их эндогенными лигандами явля­ются энкефалины.

ОР4-рецепторы

Данные рецепторы были открыты в 1994 г. путем выявления нуклео­тидных последовательностей, гомологичных последовательностям ге­нов опиатных рецепторов из библиотек комплементарной ДНК. Пока­зано, что они участвуют в формировании анксиолитического и обезбо­ливающего действия, но клиническая значимость этих рецепторов по­ка не определена.

Сигма-рецепторы

Первоначально полагали, что с-рецепторы представляют собой один из подтипов опиатных рецепторов, но впоследствии эта теория была опровергнута и данные рецепторы не получили обозначения Комитета по номенклатуре Международного союза фармакологов.

Механизмы передачи сигнала от опиатных рецепторов

Результаты исследований этих механизмов противоречивы. Первоначально считали, что каждый рецептор сопряжен с определен­ной системой внутриклеточной передачи сигнала, но впоследствии оказалось, что одни и те же рецепторы могут быть сопряжены с разны­ми системами в зависимости от многих факторов, от лока­лизации рецептора (например, пре- и постсинаптической).

Симптомы отравления опиатами

Традиционно считается, что обезболивающее действие опиатов обу­словлено исключительно влиянием на головной мозг, но в действи­тельности они, по-видимому, оказывают антиноцицептивный эффект на уровне ствола мозга, спинного мозга и нервных волокон. За этот эф­фект отвечают мю-рецепторы, находящиеся в головном, спинном моз­ге, других органах и тканях (например, в суставах). Дельта- и к-рецепторы также опосредуют обезболивающее действие опиоидов, но в основном на уровне спинного мозга. Они влияют на пе­редачу импульсов от болевых рецепторов по спиноталамическому пути к таламусу и ослабляют восприятие боли в ЦНС. Нежелание использовать опиаты для обезболивания часто бывает обусловлено страхом формирования зависимости или злоупотребле­ния. Однако, несмотря на многочисленные исследования, такое мне­ние не было подтверждено. Кроме того, опиоиды обычно легче пере­носятся, безопаснее и дешевле, чем другие анальгетики (например, НПВС).

Эйфория

Эйфория бывает на ранних стадиях отравления опиатами. Многие препараты вызывают ощущение удовольствия за счет высво­бождения дофамина в мезолимбической системе. Подобным действи­ем обладают все опиоиды.

Экзогенные опиоиды по-разному влияют на настроение. Некоторые вещества, особенно высоко жирорастворимые (героин), вызывают эй­форию, тогда как морфин практически лишен подобных свойств, но обладает обезболивающим, анксиолитическим и седативным действи­ем. Героин имеет низкое сродство к опиатным рецепторам, и его дейст­вие обусловлено 6-моноацетилморфином и морфином, образующи­мися в результате деацетилирования. Видимо, существенные различия в действии героина и морфина обусловлены разной способностью этих препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер. Действие фентанила, по субъективным ощущениям наркоманов, сходно с тако­вым героина.

Противокашлевое действие

Этим действием обладают кодеин и декстрометорфан. Полагают, что противокашлевое действие обу­словлено стимуляцией р2- или к-рецепторов и блокадой 5-реиепторов.

Токсическое действие

При правильном использовании в медицинских целях опиаты в вы­сокой степени безопасны и эффективны, однако отравление опиатами мо­жет привести к тяжелым осложнениям. Большинство побоч­ных эффектов можно предсказать исходя из общих механизмов дейст­вия опиоидов (например, угнетение дыхания), но ряд препаратов обла­дает особым токсическим действием. Несмотря на некоторые отличия, отравление опиатами характеризуется совокупностью симпто­мов, известной как опиоидный синдром. Самые характерные из этих симптомов отравления опиатами — угнетение сознания, гиповентиляция, миоз и нару­шение моторики кишечника.

Угнетение дыхания

В опытах с исследованием стимуляторов и блокаторов опиатных ре­цепторов было показано, что морфин угнетает дыхание за счет дейст­вия на р-рецепторы. Стимуляторы этих рецепторов уменьшают вен­тиляцию легких, снижая чувствительность хеморецепторов продолго­ватого мозга к гиперкапнии. Кроме того, опиаты снижают и вентиля­торную реакцию на гипоксию. В итоге при отравлении опиатами устраняется стимуляция дыха­тельного центра и развивается апноэ. Эквивалентные с точки зрения обезболивания дозы большинства имеющихся опиоидов в равной сте­пени вызывают и угнетение дыхания. При длительном приеме форми­руется частичная толерантность к данному действию опиоидов. Сни­жение вентиляции может быть обусловлено уменьшением частоты дыхания и дыхательного объема, поэтому при диагностике гипо­вентиляции необходимо учитывать оба эти показателя.

Синдром острого повреждения легких

Описано развитие этого синдрома после назначения практически всех опиатов и в разных клинических ситуациях. В типичном случае при отравлении опиатами после глубокого угнетения дыхания восстанавливается нормальная вентиля­ция (самостоятельно или после введения блокаторов опиатных рецеп­торов), но через несколько минут или часов развивается гипоксемия, появляются влажные хрипы в легких, розовая пенистая мокрота. Раз­витие синдрома острого повреждения легких невозможно объяснить каким-то одним механизмом, но общепринятыми считаются гипоксическое повреждение альвеол и баротравма вследствие отрицательного альвеолярного давления (попытки вдоха при замкнутой голосовой щели). Синдром острого повреждения легких после применения налоксона, вероятно, сходен по патогенезу с нейрогенным отеком легких, при котором вследствие резкого повышения активности симпатоадреналовой системы и повреждающего действия катехоламинов на мио­кард развивается острая левожелудочковая недостаточность.

Сердечно-сосудистые осложнения

Опиаты вызывают расширение артериол, вен, неболь­шое снижение АД. По-видимому, этот эффект опосредован гистами­ном. Декстропропоксифен оказывает выраженное токсическое дейст­вие на сердечно-сосудистую систему, вызывая аритмии и снижение сократимости вследствие блокады быст­рых натриевых каналов. Некоторые опиоиды в обычных дозах (особенно метадон) нарушают реполяризацию миокарда, что увеличивает риск пируэтной тахикардии.

Эпилептические приладки

Эпилептические припадки редко возникают при назначении обычных доз опиоидов. При остром отравлении опиатами припадки, вероятнее всего, развиваются вследствие гипоксии. Риск припадков выше при передо­зировке петидина, декстрогтропоксифена и трамадола.

Диагностика отравления опиатами

Дифференциальная диагностика

К часто встречающимся состояниям, по клинической картине сход­ным с передозировкой опиатов, относятся гипогликемия, гипоксия и гипотермия. Эти состояния несложно диагностировать, но их наличие не исключает отравление опиатами. Похожая картина наблюдается и при отравлении клонидином, фенциклидином, фенотиазинами, тран­квилизаторами и снотворными (особенно бензодиазепинами). Осо­бенно трудно отличить от передозировки опиатов отравление клонидином и другими гипотензивными средствами центрального действия. Наконец, аналогичные симптомы наблюдаются при разнооб­разных травмах, метаболических нарушениях и инфекционных забо­леваниях. Более того, все эти состояния могут наблюдаться одновре­менно с отравлением опиатами.

Лабораторные исследования

Опиаты можно обнаружить в биологических жидкостях в течение длительного времени после прекращения их действия, поэтому резуль­таты лабораторных исследований имеют значение только в сочетании с клинической картиной. Для установления диагноза отравления опиатами обычно доста­точно данных анамнеза и осмотра, иногда помогает реакция на налоксон. В острых случаях лабораторные исследования почти всегда беспо­лезны из-за слишком долгого ожидания результатов.

Перекрестные реакции

Стандартные лабораторные методы диагностики отравления опиатами основаны на определении струк­туры вещества, поэтому препараты, сходные по строению с опиоидами, могут давать перекрестные реакции. Точность результатов зависит от чувствительности и специфичности метода, а также от сывороточ­ной концентрации опиоида. Основные методы разработаны для опре­деления морфина, поэтому его производные и аналогичные по струк­туре препараты часто дают перекрестные реакции. С другой стороны, эти методы не выявляют большинство полусинтетических и синтети­ческих аналогов. Например, фентанил (мощный опиоид, нередко вы­зывающий смертельные осложнения) не дает перекрестных реакций с морфином, поэтому без дополнительных исследований его передози­ровку можно не выявить.

Лечение отравлений опиатами

Острое отравление опиатами приводит к угнетению ЦНС и дыхания. Раннего начала ИВЛ (с помощью дыхательного мешка или интубации трахеи) и поддержания оксигенации обычно достаточно для предот­вращения летального исхода, но длительность ИВЛ можно существен­но сократить, назначив блокаторы опиатных рецепторов. Эти препара­ты, наиболее распространенным из которых является налоксон, кон­курентно подавляют связывание опиоидов с опиатными рецепторами, позволяя восстановить самостоятельное дыхание.

Цель назначения налоксона при отравлении опиатами — восстановить самостоятельное дыха­ние, а не сознание. Чтобы уменьшить риск трудно предсказуемого опиоидного абстинентного синдрома, способного усугубить состояние больного, начинают с минимальной дозы налоксона, а затем повыша­ют ее исходя из клинической картины. В большинстве случаев эффект наблюдается при в/в введении 0,05 мг налоксона, хотя при этом действие препарата иногда начинается позже, чем при использовании больших доз, и может потребоваться продолжение ИВЛ в течение некоторого времени. Этот способ позволяет избежать интубации трахеи и подтвердить или исключить отравление опиатами, одновременно сводя к минимуму риск абстинентного синдрома. При п/к введении налоксона состояние больного восстанавливается более плавно, чем при в/в назначении больших доз, но при этом труд­нее контролировать начало действия препарата. Время действия на­локсона при п/к введении также увеличивается, что может привести к абстинентному синдрому.

В отсутствие анамнеза и клинических данных, подтверждающих от­равление опиатами, осторожное введение налоксона является одно­временно диагностическим и лечебным мероприятием. Но при опиоидной зависимости налоксон способен вызвать побочные эф­фекты, особенно опиоидный абстинентный синдром. Одним из его про­явлений есть рвота, которая может быть особенно опасной при неполном восстановлении сознания после введения налоксона (например, при одновременном приеме алкоголя, транквили­заторов или снотворных), так как в отсутствие интубации трахеи высок риск аспирации желудочного содержимого.

Для снижения неоправданного риска абстинентного синдрома при опиоидной зависимости необходимо определить вероятность положи­тельного эффекта налоксона. Показано, что лучший результат дает введение налоксона больным, доставленным в отделение реанимации в бессознательном состоянии, при частоте дыхания 12 в минуту и менее. Однако определять показания к назначению налоксона или ИВЛ, ос­новываясь только на частоте дыхания, нельзя, так как гиповентиляция может быть обусловлена гипопноэ, а брадипноэ развивается лишь спус­тя некоторое время.

Важно определить показания к выписке после восстановления соз­нания в результате введения налоксона. Больного можно выписать при наличии лишь легких признаков передозировки опиатами, стабильном состоянии в течение нескольких часов после введения налоксона и отсутст­вии состояний, требующих особого внимания (например, риска само­убийства).

В большинстве случаев при отравлении опиатами клиническую картину можно предсказать, основываясь на знаниях о фармакологи­ческих свойствах опиатных рецепторов. Однако некоторые опиаты при передозировке вызывают нетипичные симптомы, поэтому всегда необходимо тщательное обследование и, по показаниям, индивиду­альное эмпирическое лечение.

SPONSORED LINKS: