Рак кожи необходимо дифференцировать со следующими заболеваниями: нераковыми дерматитами (экзема, псориаз, волчанка), бугорковыми сифилисами, бородавчатым туберкулезом, сифилитическими гуммами; болезнью Пэджета и Боуэна; грибковыми заболеваниями (актиномикоз, стриптотрихоз); доброкачественными опухолями кожи (ангиомы, лейомиомы, фибромы); келоидными рубцами; другими злокачественными поражениями (ангиоэндотелиомы и саркомы, меланома (чаще беспигментная форма меланомы, метастазы в кожу других опухолей).
Часто приходится дифференцировать рак кожи, локализующийся на лице, от волчанки, поскольку проявления волчанки крайне разнообразны.
Сифилитическая гумма характеризуется подрытыми краями, дном с «сальным» налетом.
Эпителиальные доброкачественные опухоли могут быть отдифференцированы цитологически. Себорейный кератоз, некротизирующая эпителиома Малерба, капиллярные сирингоаденомы, сирингоэпителиомы, смешанные опухоли кожи и ряд других имеют вполне определенную цитологическую картину и их вполне возможно цитологически отличить от рака кожи.