Катехоламины

Термин «катехоламины» относится к веществам, которые содержат катехол (орто- дигидроксибензол) и цепь с аминогруппой — катехоловое ядро. Эпинефрин (адреналин) синтезируется в мозговом веществе надпо­чечников и высвобождается в системный кровоток. Норэпинефрин (норадреналин) образуется также в периферических симпатических нервах. Допамин, предшественник норэпинефрина, обнаруженный в мозговом веществе и периферических симпа­тических нервах, действует напрямую как нейромедиатор в ЦНС.

Катехоламины изменяют сердечно-сосудистые и метаболические показатели: уве­личивают частоту сердечных сокращений, артериальное давление, сократимость миокарда и проводимость в нем.

Адренорецепторы

Специфические рецепторы опосредуют биологическое действие. Три типа адренорецепторов и их рецепторные подтипы объясняют различные физиологические реакции на экзогенные и эндогенные катехоламины.

?1-Адренорецепторы — постсинаптические рецепторы, опосредующие сокращение гладкой мускулатуры, их стимуляция вызывает вазоконстрикцию и увеличение давления.

?2-Адренорецепторы располагаются на пресинаптических симпатических нервных окончаниях, угнетают высвобождение норэпинефрина, стимуляция вызывает угнетение центральной симпатической импульсации и снижает давление.

Существует три основных подтипа ?-адренорецепторов.

?1-адренорецептор опосредует действие на сердце и в большей степени реа­гирует на изопротеренол, чем на адреналин или норадреналин, стимуляция ?-адренорецепторов вызывает положительный инотропный эффект, хронотропный эффект на сердце, увеличение секреции ренина в почках и липолиз в адипоцитах.

?2-адренорецептор опосредует расслабление мышц бронхов, сосу­дов и матки, стимуляция вызывает брокходилатацию, вазодилатацию в скелетных мышцах, гликогенолиз и увеличение освобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов.

?3-адренорецепторы регулируют расход энергии и липолиз.

D1-рецепторы дофамина располагаются в головном мозге, коронарных сосудах, стимуляция вызывает вазодилатацию данного сосудистого бассейна.

D2-рецепторы дофамина (пресинаптические) локализуются в окончаниях сим­патических нервов, симпатических ганглиях и головном мозге, стимуляция угнетает высвобождение норэпинефрина, передачу импульсов в ганглиях и высво­бождение пролактина.

Большинство клеток имеют адренергические рецепторы. Разработка селективных адреномиметиков и адреноблокаторов позволила развить фармакотерапию различных заболеваний. Например, ?-адреноблокаторы (например, атенолол и метопролол) служат стандартными препаратами для лечения стенокардии, гипертензии и аритмий. Введение ?-адреномиметиков (тербуталина и сальбутамола) вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов, эти препараты часто назначаются для ингаляции при лечении астмы.

Синтез катехоламинов

Эти гормоны синтезируются из тирозина путем гидроксилирования и декарбоксилирования. Тирозин поступает из потребляемой пищи или синтези­руется из фенилаланина в печени и поступает в нейроны, хромаффинные клетки благодаря активному транспорту. Он превращается в 3,4-дигидроксифенилаланин (дофа) под действием тирозин гидроксилазы, это скорость-лимитирующий этап в синтезе катехоламинов. Увеличение внутриклеточной концентрации катехолов ока­зывает подавляющее действие на активность тирозин гидроксилазы; поскольку кате­холамины высвобождаются из секреторных гранул в ответ на стимул, катехоламины в цитоплазме истощаются, устраняется их угнетающее влияние на тирозин гидроксилазу. Транскрипция тирозин гидроксилазы стимулируется глюкокортикоидами, цАМФ-зависимой протеинкиназой, кальций/фосфолипидзависимой протеинкиназой и кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназой. а-Метил-паратирозин (метирозин) служит ингибитором тирозин гидриксилазы, его возможно применять для лече­ния пациентов с катехолсекретирующими опухолями.

Декарбоксилаза ароматических аминокислот (ДААК) катализирует декарбоксилирование дофа с образованием допамина, который активно транс­портируется в гранулы для гидроксилирования в норадреналинин медьсодержащим ферментом допамин-гидроксилазой. Аскорбиновая кислота служит кофактором и донором водорода. Фермент структурно схож с тирозин гидроксилазой и может иметь общие транскрипционные регуляторные элементы, оба фермента стимулиру­ются глюкокортикоидами и цАМФ-зависимыми киназами. Эти реакции происходят в синаптических пузырьках (везикулах, гранулах) адренергических нейронов ЦНС, периферической нервной системы, хромаффинных клетках. Основные компоненты везикул — допамин, ?-гидроксилаза, аскор­биновая кислота, хромогранин А и аденозина трифосфата (АТФ). В мозговом веществе норэпинефрин высобождается в цитоплазму, где цитолитический фермент фенилэтаноламин-металтрансфераза превращается его в эпинефрин, затем транспортируемый в другие запасающие везикулы. Реакция метилирования регули­руется глюкокортикоидами, в высокой концентрации присутствующими в мозговом веществе, с помощью кортикомедуллярной портальной системы. Таким образом, катехолсекретирующие опухоли, секретирующие преимущественно эпинефрин, располагаются в мозговом веществе. В нормальном мозгового вещества примерно 80% высвобождающихся катехолами­нов представлено адреналином.

Депонирование и секреция катехоламинов

Катехоламины обнаруживают в мозговом веществе, органах, иннер­вируемых симпатическими нервами. Катехоламины запасаются в гранулах, также содержащих АТФ, нейропептиды [например, адреномедуллин, адренокортикотропин (АКТГ), вазоактивный интести­нальный пептид], кальций, магний и хромогранин. Поглощение в запасающие гранулы облегчается активным транспортом с помощью транспортеров моноаминов везикул (ТМАВ). АТФ-зависимый насос ТМАВ поддерживает значительный электриче­ский градиент. Для транспортировки каждого моноамина АТФ гидролизуется, а два иона водорода транспортируются из везикулы в цитозоль.

Стрессовые стимулы (например, инфаркт миокарда, анестезия, гипогликемия) запу­скают секрецию катехоламинов. Ацетилхолин из преганглионарных симпатических воликон стимулирует никотиновые холинергические рецепторы и вызывает деполяризацию хромаффинных клеток. Деполяризация запускает активацию потенциалзависимых кальциевых каналов, что приводит к экзоцитозу содержимого секреторных гранул. Кальцийзависимый рецептор участвует в процессе экзоцитоза. Во время экзоцитоза все содержимое гранулы высвобождается вне клеток. Норадреналин регулирует собственное высвобождение путем активации а-адренорецепторов на пресинаптической мембране. Стимуляция пресинаптических а2-адренорецепторов угнетает высвобождение норэпинефрина (такой механизм действия некоторых анти- гипертензивных препаратов, например, клонидина и гуанфацина).

Катехоламины — самые короткоживушие сигнальные молекулы, исхо­дный период полувыведения катехоламинов из крови составляет от 10 до 100 с. Примерно половина катехоламинов циркулирует в плазме в непрочно связанном с альбумином виде. Таким образом, концентрация катехоламинов колеблется в широких пределах.

Метаболизм катехоламинов

Катехоламины удаляются из крови как путем обратного захвата окончания­ми симпатических нервов, так и путем метаболизма с помощью двух ферментных путей с последующей конъюгацией и экскрецией почками. Большая часть катехоламинов метаболизируется в тех же клетках, где они синтези­руются. Почти 90% катехоламинов, высвобождаемых синапсами, подверга­ется поглощению нервными окончаниями (поглощение-1). Поглощение-1 может блокироваться кокаином, трициклическими антидепрессантами и фенотиазинами. Экстраневральные ткани также поглощают катехоламины, что обозначают как поглощение-2. Подавляющая часть катехоламинов метаболизируется (КОМТ) катехол-О-метилтрансферазой.

Хотя КОМТ обнаруживается преимущественно за пределами нерв­ной ткани, О-метилирование в мозговом веществе служит преоб­ладающим источником метанефрина (КОМТ превращает эпинефрин в метанефрин) и основным источником норметанефрина (КОМТ превращает норэпинефрин в норметанефрин) путем метилирования 3-гидроксильной группы. Для этого про­цесса необходим аденозилметионин, используемый как донор метильной группы, и кальций. Метанефрин и норметанефрин окисляется МАО до ванилилминдальной кислоты (ВМК) путем окислительного дезаминирования. МАО также может окислять адреналин и норадреналин до 3,4-дигицроксиминдальной кислоты, которая затем превращается КОМТ в ВМК. МАО локализуется на внешней мембране митохондрий. В запасающих пузырьках норадреналин защищен от метаболизма МАО. МАО и КОМТ метаболизируют допамин до гомованилиновой кислоты.