Патогенез гриппа проходит следующие этапы: с помощью гемагглютинина вирус прикрепляется к остаткам сиаловой кислоты на поверхности клеток и путем эндоцитоза проникает в вакуоли.
Закисление среды внутри вакуолей сопровождается слиянием вируса с мембраной эндосомы и высвобождением РНК в цитоплазму, после чего РНК транспортируется в ядро и подвергается транскрипции. Заново синтезированная РНК возвращается в цитоплазму, где она транслируется с образованием белков, которые транспортируются к клеточной мембране. Вслед за этим вирионы отпочковываются от клеточной мембраны. Механизм упаковки сегментированного генома изучен недостаточно. В какой-то момент при сборке и высвобождении вируса происходит протеолитическое расщепление гемагглютинина — это необходимо для успешной реинфекции и увеличения титра вирусных частиц. У людей данный цикл репликации при патогенезе гриппа происходит только в эпителии дыхательных путей. В случае первичной инфекции репликация вируса продолжается 10-14 дней. Успешная репликация в дыхательных путях подразумевает наличие здесь ключевых протеолитических ферментов. Было продемонстрировано, что гемагглютинин расщепляется секретом дыхательных путей; но клеточное происхождение фермента остается неясным.
При патогенезе гриппа возникает лизис эпителия дыхательных путей с потерей функции ресничек, сниженной продукции слизи, слущиванием эпителиального слоя. Перечисленные изменения благоприятствуют вторичной бактериальной инвазии либо непосредственно сквозь эпителий, либо (в случае с пространством среднего уха) путем нарушения нормального оттока по евстахиевой трубе. Сообщалось о миокардите, вызванном вирусами гриппа А и В, а также о миозите, вызванном вирусом типа В. Применение салицилатов при гриппе типа В может привести к синдрому Рейе.
Точно неизвестно, какие иммунные механизмы прерывают первичную инфекцию при патогенезе гриппа и создают защиту против реинфекции, однако они могут соотноситься с индукцией выработки цитокинов, ингибирующих репликацию вируса, таких как ИФН и ФНО-а. Инкубационный период гриппа короткий, до 48-72 ч. Крайне короткий инкубационный период и размножение вируса на поверхности слизистых оболочках создают особые трудности для протективного иммунного ответа. Презентация антигена должна происходить, главным образом, в слизистой оболочке, в лимфоидной ткани бронхов. Основной гуморальный ответ направлен против гемагглютинина Высокий титр антител в сыворотке, создаваемый инактивированной вакциной, соответствует защите. Иммуноглобулин (типа А), вырабатываемый слизистой оболочкой, предположительно направлен против тех же антигенных участков. Считается, что иммуноглобулины А обеспечивает наиболее эффективную и быструю защиту против гриппа. К сожалению, антитела против вируса гриппа класса А сохраняются относительно короткое время, реинфекция наблюдается с интервалами в 3-4 года. У мышей удалось доказать гетеротипический иммунитет, опосредованный клеточными механизмами и направленный против общих внутренних белков, однако продемонстрировать гетеротипический иммунитет у человека не удалось.