Лихорадка денге

Лихорадка денге — благоприятно протекающая форма заболевания — вызывается несколькими арбовирусами и проявляется двухволновой лихо­радкой, миалгией или артралгией, сыпью, лейко­пенией и лимфаденопатией.

Геморрагическая форма денге (филиппинская, тайская или сингапурская геморрагическая лихорадка, инфекционная тромбоцитопеническая пурпура) — тяжелое заболевание, нередко со смертельным ис­ходом, которое характеризуется повышенной про­ницаемостью капилляров, нарушением гемостаза и, в тяжелых случаях, синдромом шока с потерей белка. В настоящее время считается, что в основе геморрагической формы лежат иммунные нарушения.

Этиология

Существует, по меньшей мере, 4 антигенно различных типа вируса. Еще три арбовируса вы­зывают сходную или неотличимую болезнь с ли­хорадкой и сыпью.

Эпидемиология.

Вирус денге переносится ко­марами из семейства Stegomyia. Главный перенос­чик — активный в дневное время Aedes aegypti, от него выделены все четыре типа вируса. Во многих тропических регионах Aedes aegypti селится преи­мущественно в городских условиях, размножается в запасах питьевой воды или в воде для купания, а также в дождевой воде, скопившейся в любой емкости. Вирус лихорадки денге также выделен из Aedes albopictus(например, во время эпидемии 2001 г. на Гавайях). Вспышки на тихоокеанском побережье связаны с рядом других видов Aedes. Данные виды размножаются в воде, скопившейся в растениях.

Эпидемии лихорадки денге были частым явле­нием для районов с умеренным климатом амери­канского континента, Европы, Австралии и Азии. В наши дни лихорадка Денге и сходные с ней заболевания стали эндемиче­скими для тропической части Азии, южных тихоо­кеанских островов, севера Австралии, тропической Африки, Карибского региона, Центральной, Юж­ной Америки. Среди туристов, посещающих дан­ные регионы, лихорадка денге встречается часто.

Вспышки лихорадки денге в городах, заражен­ных А. aegypti, могут распространяться чрезвычай­но быстро и поражать до 70-80% населения. Боль­шинство заболевших — дети старшего возраста и взрослые. Поскольку среда обитания А. aegypti ограничена, вспышка распространяется главным образом людьми с виремией вдоль основных транс­портных путей. От первого больного могут зара­жаться обитающие в доме комары; одновременное появление большого числа случаев вторичной инфекции создает видимость контагиозного забо­левания. В эндемичных районах явные признаки заболевания возникают лишь у детей и воспри­имчивых приезжих, взрослое население обладает иммунитетом.

Геморрагическая форма возникает при одновремен­ном заражении несколькими типами вируса. Сейчас геморрагическая форма встречается во всех тропических странах Америки и Азии, где теплый климат и установившийся порядок хранить в домах запасы воды, а также наличие мест для раз­множения комаров на открытом воздухе приводят к их постоянно высокой численности. В дан­ных условиях инфекции, вызванные всеми типами вируса лихорадки денге, становятся очень распро­страненными и часто наблюдается вторичное ин­фицирование гетерологичным типом вируса.

Штаммы вируса лихорадки денге типа 3, цирку­лирующие на материковой части Юго-Восточной Азии с 1983 г., вызывают особенно тяжелое заболе­вание, характеризующееся энцефалопатией, гипо­гликемией, значительным повышением активности печеночных ферментов, изредка желтухой.

Патогенез

Патогенез лихорадки денге неясен. Летальные исходы при чикунгунье и лихорадке За­падного Нила относят за счет вирусного энцефали­та или кровотечений. Патогенез геморрагической формы изучен не­достаточно, однако эпидемиологические исследо­вания свидетельствуют, что она обычно связана с вторичной инфекцией, вызванной вирусом типов 1- 4. Механизм кровоточивости при геморрагической форме неизвестен; возможно, синергичное действие оказывает умеренно выраженный ДВС, повреждение печени и тромбоцитопения. Повреж­дение капилляров позволяет жидкости, электро­литам, некрупным белкам, эритроцитам проникать во внесосудистое про­странство. Перераспределение жидкости вместе с ее недостатком, вызванным отказом от еды, питья, рвотой, приводят к гемоконцентрации, гиповолемии, затрудняют работу сердца, вызывают тканевую гипоксию, метаболический ацидоз и гипонатриемию.

При вскрытии обычно не находят патологии, послужившей причиной смерти. В редких случаях смерть наступает вследствие желудочно-кишеч­ного кровотечения или внутричерепного крово­излияния. К моменту наступления смерти вирус лихорад­ки денге в тканях обычно отсутствует, в редких случаях его удается выделить из печени и лимфо­идной ткани, в основном у детей до года с пер­вичной инфекцией.

Симптомы

Инкубационный пе­риод 1-7 дней. Прояв­ления разнообразны и зависят от возраста. У маленьких детей симптомы бывают неспеци­фическими либо заболевание может проявляться лихорадкой длительностью 1-5 дней, воспалением глотки и небольшим кашлем. У большинства более старших детей и взрослых болезнь начинается с внезапного подъема температуры, которая быстро достигает 39,4-41,1 °С и обычно сопро­вождается болью в лобной или ретроорбитальной области, особенно при надавливании на глаза. В от­дельных случаях лихорадке предшествует резкая боль в спине. В первые 24-48 ч от повышения температуры тела может наблюдаться преходящая пятнистая генерализованная сыпь, бледнеющая при надавливании. Пульс не соответствует темпе­ратуре тела (более медленный). Вскоре после на­чала заболевания появляется и нарастает миалгия и артралгии. Суставные симптомы наиболее выра­жены при чикунгунье и лихорадке о’ньонг-ньонг. Со 2-6-го дня лихорадки нередко возникает тош­нота и рвота; могут появиться генерализованная лимфаденопатия, гиперестезия или гипералгезия кожи, нарушения вкуса и полная потеря аппетита.

Через 1-2 дня после нормализации температу­ры тела появляется генерализованная (за исключе­нием ладоней и подошв) кореподобная пятнисто­папулезная сыпь. Сыпь исчезает через 1-5 дней, иногда оставляя шелушение. В редких случаях воз­никает отек ладоней и подошв. Приблизительно во время появления сыпи температура тела, которая была нормальной, может слегка повыситься, в ре­зультате чего возникает характерная двухфазная температурная кривая.

Геморрагическая форма. На ранних стадиях лихорадки денге распознать ге­моррагическую форму непросто. Первая фаза про­текает относительно нетяжело и характеризуется внезапным подъемом температуры, недомоганием, рвотой, головной болью, потерей аппетита, кашлем. Через 2-5 дней состояние больных ухудшается и наступает коллапс. Во вто­рую фазу конечности больного обычно холодные и влажные, туловище теплое, лицо покрасневшее, потливость повышена; больной беспокоен, раздра­жителен, есть боль в эпигастрии. Часто на лбу и конечностях можно заметить редкие петехии, могут спонтанно появляться экхимозы, характерны кровотечения из мест венепункции и синяки. Воз­можна пятнистая, пятнисто-папулезная сыпь, а также носогубной и периферический цианоз. Ды­хание частое и затрудненное. Пульс слабый, бы­стрый, порой нитевидный, тоны сердца приглуше­ны. Печень выступает из-под реберной дуги, край плотный и несколько болезненный. Примерно 20-30% случаев геморрагической фор­мы осложняется шоком. Обшир­ные экхимозы или желудочно-кишечное кровоте­чение возникают менее чем у 10% больных, обычно при нелеченном шоке. При благоприятном течение через 24-36 ч кризиса у детей наступает быстрое выздоровление. Температура тела нормализуется до развития шока или во время него. В период вы­здоровления обычно наблюдаются брадикардия и желудочковые экстрасистолы.

Диагностика

Чтобы поставить диагноз лихо­радки клинически, необходим высокий уровень настороженности, а также знание географическо­го распространения и жизненного цикла вирусов. Поскольку клинические проявления разнообразны и могут вызываться целым рядом возбудителей, до подтверждения диагноза следует использовать тер­мин «заболевание, сходное с лихорадкой денге».

ВОЗ предлагает следующие критерии гемор­рагической формы: лихорадка, ма­лые или выраженные геморрагические проявления, тромбоцитопения (< 100 000/мм3) и объективные признаки повышенной проницаемости капилля­ров (гематокрит >20%), плеврального выпота (по данным рентгенографии) или гипоальбуминемия.

Чтобы установить возбудителя, используют се­рологические исследования и выделение вируса из лейкоцитов или из сыворотки крови. И при первич­ной, и при повторной лихорадке денге наблюдается преходящее появление антител типа М, которые исче­зают через 6-12 нед. Данный промежуток времени можно использовать для уточнения даты инфек­ции. Диагностически значимым считается 4-кратное или болбше нарас­тание титра антител в парных сыворотках; для определения титров используют реакцию тор­можения гемагглютинации, реакцию связывания комплемента, ИФА или реакцию нейтрализации. Сейчас для выявления антител острой фазы в единичной пробе сыворотки крови при пер­вичной и повторной лихорадке денге применяют тщательно стандартизованный ловушечный ИФА. Сыворотку для данного анализа следует брать не ранее 5 дней и не позже 6 нед. от начала болезни. Установить, какой вирус послужил причиной инфекции, серо­логическими методами удается не всегда, особенно при первичной инфекции, вызванной другим чле­ном из той же группы арбовирусов. Вирус мож­но выделить из сыворотки крови в острый период и из живых комаров. Для выявления РНК вируса в крови и тканях используются ком­плементарные ДНК-зонды, иногда предварительно проводят амплификацию с помощью ПЦР.

Дифференциальная диагностика

Круг диф­ференциальной диагностики при лихорадке денге включает вирусные респираторные и гриппоподоб­ные заболевания, ранние стадии малярии, легкие формы желтой лихорадки, цуцугамуши, вирусный гепатит и лептоспироз.

По течению лихорадку денге напоминают четы­ре арбовирусные инфекции (колорадская клещевая лихорадка, лихорадка паппатачи, лихорадка доли­ны Рифт, лихорадка реки Росс), но сыпь при них отсутствует.

Поскольку клиническая картина, сходная с ге­моррагической формой лихорадки денге, может возникнуть при менингококковом сепсисе, желтой лихорадке, геморрагических лихорадках, многих риккетсиозах и других тяжелых инфекциях, вызванных различ­ными возбудителями, для постановки диагноза требуются эпидемиологические или серологиче­ские доказательства лихорадки денге.

Лабораторные исследования

При лихорадке денге через 3-4 дня болезни может развиться пан­цитопения. Нейтропения сохраняется или появля­ется вновь во время поздней стадии болезни и может сохраняться во время выздоровления; содержание лейкоцитов может снижаться до 2000/мкл. Содержа­ние тромбоцитов редко падает ниже 100 000/мкл. Свертывание венозной крови, время кровотече­ния, протромбиновое время и уровень фибриноге­на в плазме остаются в норме. Симпто­ма Румпеля-Лееде, как правило, не наблюдается.

При геморрагической форме и шоке чаще всего встречаются следующие нару­шения: гемоконцентрация (гематокрит >20%), тромбоцитопения, удлиненное время кровотечения и умеренное снижение уровня протромбина (редко менее 40% от контрольного). Почти у всех при рентгенографии грудной клетки обнаруживается двусторонний плевральный выпот, больше слева.

Лечение

При неосложненной лихорадке ден­ге лечение симптоматическое. На время лихорад­ки показан постельный режим. Температура тела должна быть ниже 40 °С, для чего назначают жа­ропонижающие средств. Аспирин противопоказан из-за его влияния на гемостаз. Для борьбы с боле­вым синдромом используют анальгетики или седа­тивные препараты. Необходимо восполнять потери жидкости и электролитов, вызванных потоотделе­нием, отказом от еды, питья, рвотой и диарееи.

При геморрагической форме, шоке немедленно оценивают основные физио­логические показатели, а также выраженность ге­моконцентрации, обезвоживания и электролитных нарушений. Крайне важно внимательное наблюде­ние за больным, которое должно продолжаться не менее 48 ч, потому что шок может стремительно развиться или рецидивировать на ранней стадии. При наличии цианоза или затрудненного дыхания показаны ингаляции кислорода. Быстрое внутривенное восполнение потерь жидкости и электролитов часто позволяет поддержать стабиль­ное состояние больного, пока не нач­нется самопроизвольное выздоровление. Физио­логический раствор — более эффективное средство борьбы с шоком, чем раствор Рингера с лактатом. Если пульсовое давление меньше 10 мм рт. ст. или повышенный уровень гематокрита сохраняется по­сле восполнения потерь жидкости, показано введе­ние плазмы или коллоидных растворов.

Следует избегать гипергидратации, которая мо­жет вызвать сердечную недостаточность. Для борь­бы с кровотечениями может потребоваться пере­ливание свежей крови или взвеси тромбоцитов в плазме; при гемоконцентрации данные препара­ты противопоказаны, поэтому перед их введением проверяют содержание гемоглобина или гематокрит. Салицилаты противопоказаны, поскольку они замедляют свертывание крови.

Фаза обратного всасывания внесосудистой жидкости может приводить к гиперволемии, по­рой угрожающей жизни; первыми признаками Этой фазы служат снижение гематокрита и высокое пульсовое давление. Может потребоваться введе­ние диуретиков и сердечных гликозидов.

Осложнения

У детей младшего возраста чаще всего встречаются такие осложнения, как дегидратация и нарушение Электролитного обмена, гиперпирексия и фебриль­ные судороги. На любой стадии болезни могут по­явиться носовые кровотечения, петехии и пурпура, но эти осложнения редки. Кровь, проглоченная при носовом кровотечении и обнаруженная в рвотных массах или кале, может привести к ошибочному диагнозу желудочно-кишечного кровотечения. Со­путствующие заболевания у взрослых, а возможно и у детей, могут привести к клинически значимой кровоточивости.

Высокая температура тела может сопровождать­ся судорогами, особенно при чикунгунье. Изредка у детей период лихорадки оставляет после себя дли­тельную астению, депрессию, брадикардию и желу­дочковые экстрасистолы.

Прогноз

На прогнозе от­рицательно сказываются пассивно приобретенные антитела, а также наличие в анамнезе инфекции, вызванной близким типом вируса, — данные фак­торы предрасполагают к развитию геморрагиче­ской формы.

Прежде шок в 40-50 % случаев заканчивался смер­тью, однако благодаря интенсивной терапии ле­тальность упала ниже 1 %. Вероятность выживания непосредственно связана с ранним и интенсивным лечением, поддерживающим функции жизненно важных органов. Изредка встречается остаточное поражение головного мозга, вызванное длитель­ным шоком или, в отдельных случаях, внутриче­репным кровоизлиянием.

Профилактика

Разрабатываются вакцины против вируса лихорадки денге типов 1-4. Инактивированная вакцина против чикунгуньи эффективна, однако малодоступна. Необходимо предохраняться от укусов комаров: пользоваться инсектицидами, репеллентами, носить закрытую одежду, закрывать окна сетками и уничтожать места размножения А. aegypti. Если необходимо хранить запасы воды, их закрывают плотной крышкой либо покрывают поверхность воды тонким слоем масла, чтобы предотвратить от­кладывание комарами яиц и выведение личинок. Существуют инсектициды, убивающие личинок, добавление которых к питьевой воде безопасно.

Оборудование для сверхнизкообъемного распы­ления позволяет эффективно распылять малатион (инсектицид, действующий на взрослых комаров) с автомобилей или самолетов для быстрого вме­шательства в ход эпидемии. В полях, лесах и джун­глях против комаров эффективны лишь меры ин­дивидуальной защиты.

Не исключено, что вакцинация может сенси­билизировать реципиента, в результате чего зара­жение будет приводить к геморрагической форме. Вакцинация вирусом желтой лихорадки штамма 17D не влияет на тяжесть ли­хорадки денге, хотя у лиц, обладающих иммуните­том к желтой лихорадке, усиливается выработка антител в ответ на вакцину против вируса денге типа 2.