Причины рака слюнных желез (СЖ) точно неизвестны, однако, как и для других новообразований, рассматривается роль вредных факторов окружающей среды и генетических аномалий. Риск рака слюнной железы связывают в настоящее время с воспалительными заболеваниями, алиментарными факторами, гормональными и генетическими нарушениями. Имеются данные о роли эпидемического паротита, выделены факторы, подтверждающие передачу наследуемых изменений в паренхиме слюнной железы, а также изменения в процессе эмбриогенеза.
Факторы окружающей среды как причина рака слюнной железы
Среди вредных факторов окружающей среды, известную роль играет высокодозное лучевое воздействие. Отрицательное влияние оказывают частое рентгенологическое обследование, терапия радиоактивным йодом, чрезмерное ультрафиолетовое излучение. Влияние радиации было изучено у жителей Хиросимы и Нагасаки через 13-25 лет после атомного взрыва. Отмечена более высокая частота доброкачественных и злокачественных опухолей слюнных желез в этой популяции, особенно таких, как мукоэпидермоидная карцинома. Исследования, проведенные для изучения причин развития лимфоэпителиомы, показали, что 1,4% пациентов ранее подвергались радиации, а у 9,8% пациентов входили в поле лучевого воздействия. Многие авторы указывают на потенциальный риск ультрафиолетового излучения в развитии опухолей слюнных желез. Отмечено увеличение частоты опухолей у лиц, получавших ионизирующее воздействие ранее по поводу различных опухолей головы и шеи, в том числе в детском возрасте по поводу дерматомикоза головы, а также у лиц, лечившихся радиоактивным йодом по поводу гипертиреоза. Способствует возникновению опухолевого процесса также частое рентгенологическое исследование органов головы и шеи.
Вирусы как причина рака слюнной железы
Сообщения, касающиеся роли онкогенных вирусов в развитии опухолей СЖ убедительно свидетельствуют только о роли в этом вируса Эпштейна-Барр. Изучалась также роль ци- томегаловируса и вируса герпеса человека. В опухолях с лимфоидной стромой имеется корреляция между количеством вируса Эпштейна—Барр и недифференцированной карциномой носоглотки. Это соотношение зафиксировано среди жителей Северной Америки, Гренландии и Южного Китая. Лимфоэпителиальная карцинома и недифференцированная карцинома СЖ в этих популяциях имели сходные патогенетические связи с вирусом Эпштейна—Барр. Действие вируса заключается во внедрении продукта его жизнедеятельности (онкопротеина) в эпителиальные неопластические клетки этих опухолей. Высокая частота этих опухолей у эскимосов и южных китайцев является результатом повышения онкогенного потенциала вируса или генетической восприимчивостью. Подтверждена также связь недифференцированной карциномы околоушных СЖ и вируса у пациентов кавказской национальности. Также подтверждаются данные о влиянии вируса на частоту доброкачественных опухолей слюнных желех. Под воздействием вируса в эпителиальных клетках происходят изменения в виде лимфоэпителиальной пролиферации и воспалительных изменений, особенно протоковых клеток и В-лимфоцитов. Поэтому в патогенезе доброкачественных опухолей СЖ, особенно аденолимфомы, характеризующихся лимфоэпителиальной пролиферацией, вирусу отводится важная роль. В 87% случаев множественных или билатеральных аденолимфом в цитоплазме неопластических оксифильных клеток был найден измененный геном вируса Эпштейна—Барр в сравнении с солитарной аденолимфомой, в которой геном вируса был обнаружен в 17% случаев, геном вируса Эпштейна—Барр был выявлен в цитоплазме протоковых клеток билатеральных аденолимфом в 75% случаев, в 33% случаев солитарных аденолимфом и незначительное его количество обнаружено в ацинарных клетках Аденолимфомы нередко сочетаются с некоторыми аутоиммунными заболеваниями, приводящими к развитию инфекции и состоянию иммунной депрессии. Исследования показывают высокий уровень антител к капсидному и ранним антигенам вируса Эпштейна—Барр. В популяции китайцев с высокой частотой лимфоэпителиом известно значительное распространение инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр (25% среди опухолей околоушной слюнной железы). Представленные данные подтверждают роль вируса Эпштейна—Барр в патогенезе аденолимфомы.
Курение как причина рака слюнной железы
Влияние курения на этиологию доброкачественных опухолей СЖ подтверждают многие авторы. На связь курения с аденолимфомой указывают, например, итальянские и американские исследователи. Они отмечают наличие аденолимфомы у 87% и плеоморфной аденомы у 35% длительно и много курящих пациентов. Однако курение не считают возможным фактором риска злокачественных опухолей слюнных желез
Профессия
Показана связь некоторых профессий с частотой заболеваемости раком слюнной железы. Это работники резиновой, металлургической, деревообрабатывающей, автомобильной промышленности, асбестовых шахт, химических лабораторий, салонов красоты и парикмахерских. Они подвергаются в ходе производственного процесса воздействию компонентов свинца, никеля, кремния, хрома, асбеста, цементной пыли.
Питание как причина рака слюнной железы
К возможным факторам риска опухолей СЖ относят использование керосина в процессе приготовления пищи, высокое содержание в пище холестерола и низкое содержание витаминов. Малое употребление желтых овощей, фруктов и растительной пищи оказывает вредное воздействие на СЖ.
Гормоны как причина рака слюнной железы
Эндогенная гормональная активность обнаружена в нормальной и опухолевой ткани СЖ В нормальной ткани СЖ рецепторы эстрогенов найдены в 80% случаев у женщин и мужчин, причем в половине случаев опухолей СЖ у женщин выявлена экспрессия эстрогенов как при гормональнозависимом раке молочной железы. Публикации свидетельствуют о наличии в небольшом количестве рецепторов эстрогенов в ацинозно-клеточной, мукоэпидермоидной карциноме, встречаются они в аденоидно-кистозной карциноме и отсутствуют в опухолях из протоков ОК. Прогестероновые рецепторы выявлены в нормальной ткани СЖ в некоторых плеоморфных аденомах, однако прогностического значения этот факт не имеет. Андрогеновые рецепторы встречаются более чем в 90% протоковых карцином. Иммунореактивность в отношении рецепторов андрогенов характерна для всех раковых опухолей слюнных желез из протоков, карцином из плеоморфной аденомы и базальноклеточных аденокарцином. Позитивны к рецепторам андрогенов около 20% мукоэпидермоидных, ацинозно- клеточных и аденоидно-кистозных карцином.
Генные мутации слюнных онкогенов
Проводимые в последние годы цитогенетические и молекулярные исследования хромосомальных и генных мутаций в доброкачественных и злокачественных опухолях слюнных желез расширили возможности успешной диагностики, терапии и прогноза течения опухолевого процесса. Специфические структурные хромосомные изменения различных гистологических типов опухолей СЖ являются результатом перемещения генетического материала, вовлекающего хромосому 8 в плеоморфной аденоме, хромосому 1 1 в мукоэпидермоидной карциноме и транслокации на хромосоме 5 в аденоидно-кистозной карциноме. Другим возможным регулятором опухолевого роста в слюнной железе может быть интерлейкин-6, который является регулятором роста аутокринных клеток в плеоморфной аденоме околоушной СЖ и имеет прогностическое значение для большинства опухолей СЖ Таким образом, структурные изменения в плеоморфной аденоме вызваны PLAG 1 (плеоморфной аденомы геном 1), ассоциированным: 8q 12-15 и HMGIC (высокомобильным геном 1.
Наиболее изученной в ряду чередующихся хромосом является Y-хромосома в аденокарциномах. В мукоэпидермоидной карциноме корня языка описан ген трисомии 5, как аномальный кариотип. Полисомные хромосомы 3 и 1 7 являются значимыми для аденоидно-кистозной карциномы; представляет также интерес опухолевый супрессорный ген, расположенный на этой хромосоме.
Анализ генетических отклонений выявляет микросатеплитную дупликацию большинства хромосомальных зон и ситуацию, при которой происходит усиление реакции с полимеразой (ПЦР). Это чувствительный маркер, выявляющий репликационные ошибки и геномные мутации. Происходит потеря аллельного гена в хромосоме 12р (35% случаев) и хромосоме 19q (40% случаев) в плеоморфной аденоме, аденоидно-кистозной карциноме.
Таким образом, потеря аллель-гена и гетерозиготного гена (LOH) вызывает изменения хромосом 1 2р и 19q в мукоэпидермоидной карциноме, хромосомы 8 в аденоидно-кистозной карциноме и LOH — во многих хромосомальных зонах злокачественных опухолей, что подтверждает значение генетических изменений в опухолевом генезе для ОК. Современные исследования позволили выделить гены, вовлекающие СЖ в опухолевый процесс. Происходит активация онкогенов и инактивация супрессорных генов.
Наиболее известный супрессорный ген р53 располагается на хромосоме 17 (р 13) и часто определяется в некоторых доброкачественных и особенно в злокачественных опухолях СЖ. Мутационный продукт гена р53 аккумулируется в ядре неопластической клетки и найден в 3 (1 1 %) из 26 доброкачественных и в 31 (67%) из 46 злокачественных опухолей околоушной СЖ Сообщения исследователей указывают, что аберрации р53 ассоциировались с регионарными и отдаленными метастазами. Мутации р53 и/или р53-протеиновые экспрессии имеют место в большинстве опухолей слюнных желез включая аденоидно-кистозные карциномы, аденокарциномы и карциномы слюнного протока, плеоморфные аденомы и карциномы, а также в мукоэпидермоидных и плоскоклеточных карциномах. Происходит трансформация клеток СЖ в опухолевые клетки. Увеличение экспрессии р53 влияет на факторы, способствующие ангиогенезу. Отсутствие или снижение экспрессии Е-кадхерина является чувствительным прогностическим маркером для аденоидно-кистозной карциномы, подтверждающим роль опухолевой супрессии гена
Изучение онкогенов HER- 2 подтверждает аналогию, существующую между опухолями слюнных желез и опухолями молочных желез. Увеличение протоонкогенов, усложнение их структуры, экспрессия их протеинов выявлены у 35% карцином СЖ и коррелирует с опухолевой агрессивностью, особенно у аденоиднокистозных карцином и аденокарцином больших слюнных желез.
Результаты исследований подчеркивают возможную важную роль механизмов активации генов и других генетических нарушений. Дальнейшие исследования этого гена выявили его высокую экспрессию в некоторых других новообразованиях слюнных желез (в том числе в мономорфных типах аденом).
Другие онкогены, участвующие в опухолевом генезе, указывают на снижение дифференцировки, особенно в низкодифференцированной аденокарциноме.