Инфекция возникает у 30-40% больных с минимальным некрозом при панкреатите, что служит причиной большинства поздних смертельных исходов. Манифестация вторичной инфекции как обострение сепсиса или ухудшение органной недостаточности обычно происходит на второй (36%) и третьей (71%) неделе заболевания. При лечении асептического некроза следует избегать хирургических вмешательств.
Профилактическая антибиотикотерапия при панкреатите
Сторонники профилактического назначения антибиотиков при панкреатите ссылаются на экспериментальные данные, полученные на моделях острого панкреатита in vivo, которые подтверждают снижение числа бактериальных клеток в перипанкреатических тканях и тканях самой железы. В этих исследованиях оценивают кратковременную колонизацию тканей при отсутствии некроза, что не соответствует процессам, происходящим у реального пациента. Потенциально убедительные данные были получены в исследовании K. Mithofer. На животных моделях они проследили течение острого панкреатита (время наблюдения составило 3 нед) и показали снижение частоты поздних осложнений и летальности при введении антибиотиков при панкреатите.
В 1970-е гг. в трёх исследованиях оценивали роль антибиотиков (ампициллин) при остром панкреатите. Каких-либо преимуществ при введении препарата с профилактической целью выявлено не было. Включение всех степеней тяжести острого панкреатита снизило значение этих исследований, а ампициллин продемонстрировал плохую способность к проникновению в ткань поджелудочной железы.
В последнее десятилетие интерес к потенциальной роли антибиотикопрофилактики при панкреонекрозе значительно возрос. Было проведено пять рандомизированных исследований, посвящённых вопросу применения антибиотиков при панкреатите.
В 1993 г. P. Pederzoli сообщил о результатах многоцентрового исследования, проведённого в Италии, в которое были включены 74 пациента с некротическим панкреатитом. Пациенты были рандомизированы для получения имипенема (0,5 г каждые 8 ч 14 дней) или для стандартной терапии. Некоторые больные контрольной группы также получали ампициллин или аминогликозиды по поводу инфекционных осложнений, не связанных с основным заболеванием. Применение имипенема сопровождалось снижением частоты вторичной панкреатической инфекции с 30 до 12%, а частоты внепанкреатического нагноения — с 49 до 15%. В каждой группе наступило по три летальных исхода. Несмотря на отрицательные результаты посева материала, полученного при тонкоигольной аспирации, подозрение на нагноение поджелудочной железы возникло примерно у 60% больных в группе лечения. Уменьшения выраженности органной дисфункции, частоты оперативных вмешательств и летальности при использовании имипенема обнаружено не было.
В похожем одноцентровом исследовании антибиотиков при панкреатите V. Sainio рандомизировал 60 молодых пациентов (средний возраст 40 лет) с алкогольным панкреонекрозом для получения цефуроксима (1,5 г три раза/день до клинического выздоровления) или для стандартного лечения. В этом исследовании, которое интерпретируют преимущественно как дополнительное свидетельство в поддержку антибиотикотерапии, были получены данные, резко отличающиеся от таковых в итальянском исследовании. Не было обнаружено различий по распространённости вторичной инфекции поджелудочной железы, однако выявлено существенное снижение смертности, сопровождающее антибиотикопрофилактику с использованием цефуроксима. Из смертей в контрольной группе две были обусловлены ранним фульминантным течением заболевания, поэтому, вероятно, не были связаны с инфекцией. В контрольной группе не было пациентов с положительными результатами посевов материала, полученного при тонкоигольной аспирации, перед приёмом антибиотиков, которые 70% пациентов вводили в среднем через 6,1 сут после поступления. Наконец, у большинства больных, получавших цефуроксим, потребовалась смена антибиотика на имипенем, ванкомицин и флуконазол.
В двух других небольших рандомизированных исследованиях изучали эффективность внутривенного введения антибиотиков при панкреатите. В исследовании, проведённом во Франции, пациентов с алкоголь-индуцированным острым панкреатитом, сопровождавшимся перипанкреатическими скоплениями жидкости, рандомизировали в группу, не получавшую антибиотики, и группу, получавшую цефтазидим по 2 г каждые 8 ч, амикацин по 7,5 мг/кг каждые 12 ч и метронидазол по 500 мг каждые 8 ч 10 дней. У 7 пациентов контрольной группы возникли инфекционные осложнения; в группе лечения осложнений не было. Органная дисфункция, вызванная септическими процессами, была обнаружена только у трёх пациентов в контрольной группе. Μ. Schwarz из Ульма сообщил о наблюдении 26 пациентов с подтверждённым при КТ панкреонекрозом. Тринадцать из них получали офлоксацин 200 мг каждые 12 ч и метронидазол 500 мг каждые 12 ч, в контрольной группе от назначения антибиотиков при панкреатите первоначально воздерживались. Цитологическое исследование материала, полученного при тонкоигольной аспирации, проводили в 1, 3, 5, 7 и 10-й день. Летальных исходов у пациентов, получавших лечение антибиотиками при панкреатите, отмечено не было; две смерти были констатированы в контрольной группе.
В пятом рандомизированном 6-летнем мультицентровом исследовании антибиотиков при панкреатите C. Bassi сравнивали имипенем и пефлоксацин у пациентов с острым панкреонекрозом. Применение пефлоксацина, активность которого в отношении спектра микроорганизмов, обычно ассоциированных с инфицированным панкреонекрозом, ограничена, сопровождалось более частой вторичной инфекцией поджелудочной железы, чем применение имипенема. В группе пациентов, получавших имипенем, частота инфекций составила 10%, что сопоставимо с результатами раннего исследования тех же антибиотиков (12%), проведённого в 1993 г. этой же группой в Вероне.
Поскольку большинство вторичных инфекций обусловлено грамотрицательными бактериями, общепринято, что источником этих микроорганизмов служит кишечник. E.J.T. Luiten, оценивая эффект избирательной деконтаминации кишечника антибиотиками при панкреатите, использовали колистин, амфотерицин и норфлоксацин внутрь и ректально; дополнительно внутривенно вводили цефотаксим. Хотя цефалоспорины вводили внутривенно только несколько дней для прикрытия (пока назначенные для приёма внутрь препараты не уменьшат эндогенную микрофлору), эффективность избирательной деконтаминации остаётся неясной. Лечение продолжали до полного разрешения органной дисфункции.
Это исследование использования антибиотиков при панкреатите включало 102 пациентов, проходивших лечение в 16 госпиталях в течение 3 лет. Отмечено почти полное излечение грамотрицательного сепсиса. Летальность оказалась высокой как в группе лечения (22%), так и в контрольной группе (35%); различия в ранней летальности отсутствовали (6 пациентов в каждой группе умерли вследствие полиорганной недостаточности). Три смертельных исхода наступили из-за грамотрицательного сепсиса в группе лечения, 10 — в контрольной группе. Основной вывод из проведённого исследования — уменьшение необходимости в хирургическом вмешательстве, а также тенденция к снижению смертности в группе, которой проведена избирательная деконтаминация кишечника. Второстепенным открытием применения антибиотиков при панкреатите стала меньшая частота грибковой инфекции в группе лечения: подобные проблемы обнаружены только у двух пациентов в группе лечения, в контрольной группе грибковая инфекция обнаружена у 10 больных. К сожалению, мало информации было получено о длительности и клиническом течении заболевания у пациентов до рандомизации. Кроме того, 10% пациентов были рандомизированы при лапаротомии или после неё.
Представлено ещё два дополнительных наблюдения пациентов с объективно тяжёлым острым панкреатитом, но пока они опубликованы только в реферативной форме. Группа из Ульма координировала и опубликовала результаты рандомизированного исследования эффективности ципрофлоксацина и метронидазола по сравнению с плацебо у 105 пациентов с тяжёлым панкреатитом. Антибиотикопрофилактика не сопровождалась снижением частоты инфицирования очагов панкреонекроза или снижением частоты системных осложнений. R. Delcenserie опубликовал рандомизированное исследование профилактического лечения ципрофлоксацином 81 пациента с перипанкреатическим скоплением жидкости и некрозом. Больные были рандомизированы в одну из трёх групп: плацебо, ципрофлоксацин 7 дней или ципрофлоксацин 21 день. Применение антибиотиков при панкреатите сопровождалось значительным снижением вероятности панкреатических и непанкреатических гнойных осложнений, но летальность оказалась самой высокой среди пациентов, получавших длительную профилактику (21 день).
Минусы применения антибиотиков при панкреатите
В 1999 г. опубликовано сообщение, касающееся наших опасений относительно широкого распространения профилактической терапии антибиотиками широкого спектра. В наблюдении 60 пациентов с инфицированным некрозом обнаружено, что после внедрения антибиотикопрофилактики в 1993-1994 гг. заболеваемость грибковой инфекцией увеличилась. К тому же грибковая инфекция при хирургическом вмешательстве по поводу инфицированного панкреонекроза также сопровождалась высокой летальностью (57%). Группа Сарра в клинике Мейо описала подобные наблюдения по лечению антибиотиками при панкреатите у 57 пациентов в течение 12 лет. Грибковая инфекция обнаружена у 7 больных, бактериальная — у 50 пациентов и высокой летальностью у пациентов с грибковой инфекцией (43% против 20%). Кроме того, они обнаружили, что больным с грибковой инфекцией назначали в среднем четыре антибиотика. При грибковой инфекции удлинялась как общая продолжительность пребывания в госпитале, так и длительность пребывания в реанимации. В недавнем исследовании в Бельгии обнаружено, что распространённость грибковой инфекции у 46 пациентов с инфицированным панкреонекрозом была равна 37%.
Современные подходы к антибиотикопрофилактике при панкреатите
Профилактическое применение антибиотиков у пациентов с прогностически тяжёлым острым панкреатитом считают целесообразным, а в Великобритании анкетирование подтвердило, что около 90% хирургов при лечении пациентов с панкреатитом регулярно используют антибиотики с профилактической целью. Среди хирургов и рениматологов тсутствуют единые рекомендации в отношении оптимального времени и продолжительности антибиотикотерапии. Отбор пациентов для антибиотикопрофилактики также сложен, поскольку КТ с целью выявления панкреонекроза в раннем периоде острого панкреатита не выполняют рутинно. Из опубликованных данных понятно, что системное применение антибиотиков при панкреатите эффективно для избирательной деконтаминации кишечника в рамках профилактики вторичной панкреатической инфекции и, кроме того, обладает преимуществом из-за простоты назначения. Остаётся неясным, позволяет ли антибиотикопрофилактика снизить общую летальность, или снижение летальности от грамотрицательного сепсиса будет сопровождаться увеличением смертности от грибковой инфекции и формированием резистентной бактериальной микрофлоры. Сводка основных публикаций, посвящённых инфекции при тяжёлом панкреатите, иллюстрирует рост заболеваемости грибковой инфекцией с 1993 г.
Применение антибиотиков при панкреатите способно снизить риск инфицирования при панкреонекрозе, но не влияет на летальность. Применение антибиотиков должно быть ограничено у пациентов с подтверждённым панкреонекрозом. Назначение соответствующих препаратов внутривенно так же эффективно, как избирательная деконтаминация кишечника.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.