Передозировка изониазидом

Изониазид ингибирует фермент, необходимый для синтеза кислот, являющихся важным компонентом клеточной стенки ми­кобактерий туберкулеза. При этом препарат не взаимодействует с фер­ментом напрямую: изониазид предварительно активируется каталазой-пероксидазой микобактерий, что приводит к возникновению чрез­вычайно активного метаболита. Этот метаболит образует ковалентную связь с НАДН в области активного участка, необратимо подавляя данный фермент.

Фармакокинетика

Препарат быстро всасывается, достигая максимальной сывороточной концентрации в течение 2 ч, и проникает во все жидкие среды организ­ма. Объем распределения составляет приблизительно 0,6 л/кг. С белка­ми плазмы лекарство связывается незначительно. Основным путем его метаболизма является ацетилирование ферментом N -ацетилтрансферазой. У 50—60% белых и черных американцев активность ацетилирующих ферментов низкая, и Т1/2 изониазида у них составляет 180 мин. На­против, у 90% азиатов и эскимосов эта активность высокая, и Т1/2 изо­ниазида равен 70 мин. Конечными продуктами распада являются либо ацетилгидразин и изоникотиновая кислота, либо гидразин.

Механизм токсического эффекта

Изониазид вызывает дефицит пиридоксина по меньшей мере двумя путями. Гидразоны — метаболиты изониазида — подавляют пиридоксалькиназу, переводящую пиридоксин в активную форму — пиридоксаль-5-фосфат. Кроме того, при взаимодействии препарата с пиридоксальфосфатом образуется неактивный гидразоновый комплекс, который выводится почками. Дефицит пиридоксина нарушает синтез и метаболизм ГАМК, основного тормозного медиатора ЦНС. Истоще­ние запасов ГАМК, по всей вероятности, является причиной вызывае­мых изониазидом эпилептических припадков. Сходные по структуре гидразины оказывают аналогичное действие.

Симптомы передозировки изониазидом

Острое отравление

Изониазид вызывает эпилептические припадки, не поддающиеся обыч­ному лечению, тяжелый метаболический ацидоз и кому. Эти проявле­ния могут возникнуть через 30 мин после приема препарата. Ранние токсические эффекты включают рвоту, нечеткость речи, головокруже­ние и тахикардию, однако при острой передозировке изониазидом эпилептический припадок может развиться и без предшествующих симптомов. Припа­док может возникнуть при приеме более чем 20 мг/кг изониазида и все­гда возникает при приеме 35—40 мг/кг. При тяжелой передозировке изониазида возникает кома длительностью 24—36 ч, продолжающаяся после окон­чания припадков и разрешения ацидоза. К острым токсическим эф­фектам передозировки изониазида относятся также артериальная гипотония, гипер­термия, ОПН, гипергликемия, глюкозурия и кетонурия.

Хроническое отравление

При длительном применении препарат оказывает множество побоч­ных эффектов, наиболее серьезный из которых — некроз гепатоцитов. Повышение активности аминотрансфераз в первые месяцы лечения встречается нередко и обычно протекает бессимптомно, однако у не­которых больных в течение года после начала приема изониазида могут быть выявлены лабораторные признаки гепатита. При правильном оп­ределении показаний к лечению клинически значимый гепатит возни­кает только у 0,1% больных. Смертность от вызванного изониазидом поражения печени составляет 0,001%.

Другими известными побочными эффектами передозировки изониазида являются полинейропатия и неврит зрительного нерва. Нейротоксический эф­фект, видимо, обусловлен дефицитом пиридоксина и усиливается об­разованием неактивных комплексов пиридоксина с гидразонами. Типичное проявление полинейропатии — расстройство чувствительно­сти в дистальных частях конечностей по типу «перчаток» и «носков» с постепенным распространением выше. К этим нарушениям чувстви­тельности могут добавиться миалгия и мышечная слабость. Неврит зрительного нерва проявляется ухудшением зрения, возможно разви­тие центральной скотомы. Центральные проявления нейротоксично­сти — атаксия, психоз, галлюциноз и кома.

Диагностика передозировки

Острая передозировка изониазидом может быть заподозрено на основа­нии анамнеза и подтверждено определением сывороточной концен­трации препарата. Диагноз острого отравления изониазидом ставится при его концентрации более 10 мг/л через час после приема, более 3,2 мг/л — через 2 ч и более 0,2 мг/л — через 6 ч. Измерение сывороточ­ной концентрации лекарства не всегда доступно, поэтому врач дол­жен уметь поставить диагноз и начать лечение и без этих данных. Из-за риска гепатита при длительном использовании препарата в ходе лече­ния необходим регулярный контроль активности аминотрансфераз.

Лечение передозировки изониазидом

Острое отравление

Первая помощь при передозировке включает обеспечение проходимости дыхательных пу­тей, купирование эпилептических припадков, инфузионную терапию, коррекцию и стабилизацию основных физиологических показателей. При тяжелом ацидозе (pH < 7,0) вводят бикарбонат натрия в/в. Для уда­ления изониазида из ЖКТ в отсутствие противопоказаний назна­чают активированный уголь. Неврологическая симптоматика устраняет­ся введением пиридоксина. Он быстро способствует разрешению судо­рог, метаболического ацидоза и комы. В случае острого отравления доза вводимого в/в пиридоксина должна быть равна количеству принятого изониазида, максимальная доза для первого введения не должна превы­шать 5 г. В случае если количество принятого лекарства неизвестно, на­чинают эмпирическое лечение, не превышая максимальную дозу 5 г (у детей — из расчета 70 мг/кг, но также не более 5 г). Дополнительно назна­чают бензодиазепины — они усиливают действие пиридоксина.

Больным без симптомов интоксикации и принявшим токсическую дозу изониазида в течение 2 ч до поступления в приемное отделение профилактически вводят 5 г пиридоксина. Таких больных наблюдают в течение 6 ч, по истечении этого срока вероятность развития симптомов передозировки резко снижается.

Для ускорения выведения изониазида можно использовать гемодиа­лиз (клиренс изониазида при гемодиализе достигает 120 мл/мин), од­нако на практике он редко бывает показан.

Хроническая передозировка

Повышение аминотрансфераз втрое по сравнению с нормальны­ми значениями свидетельствует о развитии лекарственного гепатита и требует прекращения приема изониазида. Пиридоксин при этом ос­ложнении неэффективен, в связи с чем чрезвычайно важно периоди­чески проверять функцию печени и вовремя выявить ее нарушения. Для предупреждения и лечения полинейропатии обычно с успехом ис­пользуется пиридоксин в дозе 50 мг/сут внутрь, иногда могут быть эф­фективны и меньшие дозы.