Нормотимики — препараты выбора при лечении депрессии в структуре биполярного расстройства. Эта группа включает в себя соли лития и следующие противоэпилептические средства:
- • вальпроевая кислота (депакин хроно);
- • карбамазепин;
- • ламотриджин.
Пока нет убедительных доказательств эффективности других антиконвульсантов (топирамат, габапентин, окскарбазепин, леветирацетам) в качестве стабилизаторов настроения, но количество клинических исследований неуклонно растет. Механизм действия противоэпилептических препаратов при биполярном расстройстве до конца не ясен. Согласно теории «киндлинга» (англ. kindling — зажигание) течение биполярного расстройства сходно с течением эпилепсии.
К достоинствам препаратов данной группы можно отнести то, что они «выравнивают, сглаживают» болезненные колебания настроения, эффективны и при депрессии, и при мании, не вызывают смены (инверсии) фазы, при длительном применении предотвращают развитие маниакальных и депрессивных фаз. Следует отметить, что по антидепрессивному эффекту стабилизаторы настроения явно уступают антидепрессантам, кроме того, антидепрессивный эффект нормотимиков развивается медленнее, чем у антидепрессантов.
При назначении карбамазепина необходимо помнить о его способности индуцировать метаболизм других лекарственных средств за счет индукции печеночных ферментов CYP3A4. Некоторые антидепрессанты, такие как венлафаксин и имипрамин, являясь субстратами CYP3A4, могут не достигать необходимой концентрации в плазме крови при совместном применении с карбамазепином.
При назначении ламотриджина дозировки наращивают очень медленно, особенно при отягощенном аллергическом анамнезе. При появлении сыпи препарат отменяют.
Несмотря на потенциальную токсичность, соли лития остаются «золотым стандартом» терапии биполярного расстройства (Semple D.). Фармакологической активностью обладает катион лития, который, вытесняя натрий из клеток, участвует в процессе переноса других катионов через клеточную мембрану. Соли лития в различной степени оказывают влияние на многие биологические процессы в организме: подавляют активность аденилатциклазы, подавляют цикл Кребса, стимулируют продукцию ГАМК, снижают функцию щитовидной железы, увеличивают выработку мозгового нейротрофического фактора (BDNF), увеличивают высвобождение антиапоптозного белка — BCL-2.
Лечение солями лития проводят под контролем концентрации препарата в плазме крови. Концентрацию определяют через 12 ч после приема последней дозы препарата. Концентрация лития в плазме крови должна находиться в пределах 0,8-1,4 ммоль/л. Побочные эффекты лития появляются при незначительном превышении терапевтической концентрации препарата в крови. При концентрации в плазме крови более 1,4 ммоль/л большинство пациентов будут испытывать побочные эффекты. К наиболее частым относят жажду, полиурию, тремор, отеки, увеличение массы тела. Концентрацию в крови более 2,0 ммоль/л считают токсической, угрожающей жизни, требующей немедленной отмены препарата.
У 10-20% пациентов, длительно получающих препараты лития, выявляют морфологические изменения в почках — гломерулосклероз, интерстициальный фиброз, атрофия клубочков. Более чем у 1% пациентов может обратимо повышаться уровень креатинина в крови через 10 лет приема солей лития. Лечение литием может осложняться развитием гипотиреоза преимущественно у женщин (5-35%), поэтому необходимо проверять функцию щитовидной железы 1 раз в 6 мес. При выявлении гипотиреоза нет необходимости изменять терапию литием, необходима консультация эндокринолога и решение вопроса о заместительной терапии тиреоидными гормонами (Semple D.).
Добавление лития к антидепрессанту является доказанным способом лечения резистентной депрессии. Считают, что литий может быть менее эффективен при сочетании с SSRI, чем с трициклическими антидепрессантами. Уровень лития в плазме крови в данном случае может быть минимально терапевтическим, так как не всегда определяется связь между концентрацией в плазме крови и ответом на лечение при потенцирующей терапии литием. При достижении терапевтической концентрации солей лития в плазме крови добавление к схеме лечения серотонинергических антидепрессантов, нестероидных противовоспалительных средств, антипсихотиков (например, галоперидола), противосудорожных препаратов, диуретиков иногда приводит к повышению концентрации лития в крови.
Обучению пациентов, принимающих литий, придается основное значение. Пациенты должны быть информированы о нежелательном лекарственном взаимодействии, первых признаках интоксикации, о диетических рекомендациях (прежде всего недопустимо ограничивать количество соли и жидкости), опасности дегидратации из-за резкого повышения концентрации лития в крови (обильная рвота, диарея, потоотделение).