Нежелательные реакции на лекарства (НРЛ) являются одной из основных проблем здравоохранения, они отмечаются у 0,1% — 1% пациентов, системно принимающих препараты. Среди всех госпитализированных пациентов частота смертельных исходов в результате реакцией на прием препарата составляет 0,3% .
Свойства препарата, приводящие к повышению риска развития реакции гиперчувствительности:
1) молекулярный вес вводимого вещества > 4000 Да (например, инсулин, эритропоэтин);
2) наличие чужеродных белков или крупных полипептидов животного происхождения (стрептокиназа, говяжий или свиной инсулин, химерные/мышиные моноклональные антитела);
3) способность препарата или его активного метаболита связывается с белком-переносчиком и образовывать полный антиген (пенициллины и сульфаниламиды).
Лекарственные поражения кожи подразделяют на острые или хронические.
Острые нежелательные реакции:
медикаментозная эритема;
крапивница;
отек Квинке;
анафилактический шок;
стойкая лекарственная эритема;
синдром гиперчувствительности;
синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) ;
индуцированный приемом варфарина некроз кожи;
васкулит;
сывороточная болезнь;
острый генерализованный экзантематозный пустулез;
фотосенсибилизация.
Хронические нежелательные реакции:
лекарственная красная волчанка;
лекарственное акне;
пигментные изменения.
Острое лекарственное поражение кожи
Медикаментозная эритема.
Наиболее распространенная, характеризуется развитием аллергической реакции замедленного типа — гиперчувствительности IV типа. Обычно изменения на коже возникают на 4-14 дни от начала приема лекарственного препарата, однако, реакция может возникнуть и на 1-2 день после отмены препарата. После повторного приема препарата реакция может возникнуть в ранние сроки.
При этом возникает симметричная эритематозная пятнистая сыпь, которая может сопровождаться зудом и обычно располагается на туловище и верхних конечностях. Также может отмечаться небольшое повышение температуры, слизистые оболочки остаются интактными.
Преимущественно реакция развивается на пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды, противосудорожные препараты и аллопуринол.
Дифференциальная диагностика проводиться с вирусными заболеваниями: вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса 6 типа, реакцией на бактериальный токсин, острой реакции трансплантат-против-хозяина и болезнью Кавасаки.
Лечение НРЛ включает прекращение введения препарата, назначение кортикостероидов или антигистаминных средств. Как правило, сыпь регрессирует в течение 7-14 дней после отмены препарата. Необходим контроль состояния в течение первых 48 часов, так как возможно прогрессирование.
Крапивница, отек Квинке и анафилактический шок.
Крапивница широко распространенная, острая реакция, характеризующаяся появлением зудящих эритематозных папул или волдырей плотной консистенции.
Клиническая картина развивается быстро, иногда в течение нескольких минут после приема препарата, иногда до 24 часов. В свою очередь, отек Квинке отличается глубиной поражения кожи и формированием бледно-розового отека в местах с рыхлой подкожной клетчаткой: на лице, слизистой оболочке ротовой полости, языке, гортани и глотке. Анафилактический шок более тяжелое поражение, приводящее к смерти.
Все эти реакции являются следствием IgE-опосредованной реакция гиперчувствительности 1 типа или имеет анафилактоидный механизм с участием гистамина и других медиаторов воспаления.
Такие реакции были отмечены на введение многих препаратов, включая НПВС, противомикробные препараты, противоопухолевые препараты, ингибиторы АПФ, кортикостероиды.
Лечение: блокаторы гистаминовых рецепторов H1, системные кортикостероиды и введение адреналина.
Стойкая лекарственная эритема.
Представляет собой зудящие, красные, приподнимающиеся над поверхностью кожи высыпания, которые могут в дальнейшем сформировать волдырь или бляшку, иногда сопровождаются чувством жжения или покалывания. Поражения могут развиваться на любом участке тела, включая слизистые оболочки.
Изменения кожи обычно развиваются в течение нескольких минут — нескольких дней от начала приема препарата и обычно так же быстро проходят, однако, несколько месяцев может сохраняться гиперпигментация. При повторном введении препарата рецидив возникает в той же области. Механизм развития этого состояния остается неизвестным.
Препараты, на которые отмечено появление стойкой лекарственной эритемы: тетрациклины, барбитураты, сульфаниламиды, кодеин, карбамазепин, парацетамол, НПВП.
Лечение основано на прекращении введении препарата и его элиминации из организма.
Синдром лекарственной гиперчувствительности
Этот синдром, также известный как лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями — серьезное состояние с лихорадкой, лимфаденопатией и полиорганными поражениями. Частота синдрома составляет один на 1 000 – 10 000 пациентов, подвергающихся воздействию противосудорожных препаратов. Состояние развивается через 1-6 недель после введения антигена.
Сыпь и лихорадка, как правило, являются первыми симптомами. Сыпь появляется на лице, верхней части туловища и конечностях, с формированием отека лица. У 50% пациентов в анализах крови преобладает эозинофилия, повышение аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и уровня билирубина.
Сыпь и поражение внутренних органов может сохраняться в течение нескольких недель после отмены препарата. Чаще всего встречается у африканцев и при отсутствии лечения может привести к смертельному исходу, вследствие тяжелого гепатита.
Препараты, на которые отмечена подобная реакция: аллопуринол, сульфаниламиды, противосудорожные средства (барбитураты, фенитоин, карбамазепин, ламотриджин), дапсон, миноциклин, соли золота.
Синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).
Очень редкие варианты единого процесса, протекающего с поражением слизистых оболочек и кожными повреждениями. Ежегодная заболеваемость ССД от 1 до 7,1 случаев на миллион, в то время как заболеваемость ТЭН — от 0,4 до 1,2 случаев на миллион человек. Самый высокий риск возникновения этих состояний у инфицированных ВИЧ.
Классификация синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза основана на объеме поражения, повреждение менее 10% от площади поверхности тела классифицируется как ССД, более 30% — ТЭН, в то время как отслойка эпидермиса площадью от 10% до 30% определяется как промежуточная форма ССД––ТЭН.
В литературе описывается генетическая предрасположенность к развитию этих синдромов, так у китайского населения имеется выраженная корреляция с наличием HLA- B 1502 аллеля и вызванного приемом карбамазепина ССД, а также между HLA-B5801 аллелем и вызванным приемом аллопуринола ССД.
Реакция отмечалась на 100 препаратов, но чаще ассоциируется с приемом антибактериальных средств, а именно сульфаниламидов, противосудорожных препаратов, НПВС, аллопуринола, невирапина. Лечение симптоматическое.
Индуцированный приемом варфарина некроз кожи.
Некроз кожи, индуцированный приемом варфарина, представляет собой редкое, но серьезное заболевание, которое может возникнуть через 3 до 5 дней после начала лечения варфарином. Встречается у одного из 10 000 пациентов, получавших варфарин. Высокий риск развития состояния имеют пациенты с наследственным дефицитом протеина С. Лечение включает отказ от приема варфарина, назначение антагониста-витамина К, введение гепарина и моноклональных антител очищенного белка C.