Алкоголь и рак

В настоящей статье описано влияние употребле­ния алкоголя на возникновение рака. Алкоголь влияет на некоторые заболевания, не относящиеся к раку, однако в этой работе мы не будем на них останавливаться. Вкратце список неонкологических заболеваний, связанных с употреблением алкоголя, выглядит следующим обра­зом: алкогольная нейропатия, алкогольная кардиомиопатия, алкогольный гастрит, депрессия и другие психи­ческие заболевания, гипертензия, геморраги­ческий инсульт, цирроз и фиброз печени, острый и хронический панкреатит. Более того, употребление алкоголя является важной причиной различных повреж­дений, а прием алкоголя во время беременности сопровождается различными неблагоприятными по­следствиями, включая алкогольный синдром плода, спонтанный аборт, низкий вес при рождении, прежде­временные роды и внутриутробная задержка роста плода. Существуют доказательства того, что подобное действие алкоголя зависит от полиморфиз­ма генов, кодирующих ферменты метаболизма алкого­ля (алкоголь дегидрогеназы, альдегид дегидрогеназы и цитохром Р450 2Е1), фолата и восстановления ДНК.

Изучение потребления алкоголя и его эффектов затруднено несколькими факторами, включая высокую частоту многих заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца и цирроз печени; возрастную структуру попу­ляции, так как частота встречаемости многих заболе­ваний, вызванных алкоголем, с возрастом снижается, а рака и ишемической болезни сердца — повышается; а также характер употребления алкоголя в связи с тем, что благоприятное его действие в отношении ишеми­ческой болезни сердца при приеме больших доз не отмечается.

В развивающихся странах более низкая частота сердечно-сосудистых заболеваний и более высокая встречаемость травм стали причиной того, что алкоголь в 2000 году явился причиной 1 524 тыс. смертей среди мужчин и 301 тыс. среди женщин. Таким образом, в общей сложности алкоголь привел к 1 804 тыс. смертей в течение года или 3,2% от всей смертности.

Эпидемиология рака, связанного с употреблением алкоголя

При анализе найденных нами статей основное вни­мание мы уделяли тем, в которых были представлены данные о риске развития рака, обусловленном употреб­лением алкоголя, особенно если были изучены взаимо­отношения между дозой и риском, различия между раз­ными типами алкогольных напитков, а также взаимодей­ствие с другими факторами риска развития рака. При наличии мета-анализа, касающегося какой-либо опре­деленной формы рака, мы использовали наиболее позд­нюю публикацию.

Плоскоклеточный рак ротовой полости, гортани, глотки и пищевода

Существование причинно-следственной связи между ростом потребления алкоголя и раком ротовой полости, гортани, глотки и пищевода было впервые отмечено в середине 1950-х годов. Эпидемиоло­гические исследования  этих опухолей продемон­стрировали канцерогенный эффект злоупотребления алкоголем и выявили линейную связь между веро­ятностью развития рака и длительностью и объемом употребления алкоголя. Синергизм между приемом алкоголя и курением был впервые описан в 1970-х гг. и с тех пор стал классическим примером взаимодействия двух внешних факторов в канцерогенезе. Канцерогенное действие алкоголя, не зависящее от курения (т.е. повы­шение риска у некурящих) впервые было продемонстри­ровано в 1961 году и неоднократно подтверждено впоследствии. Эти исследования показали достаточно постоянную взаимосвязь между употребле­нием алкоголя и риском развития рака в верхней части пищеварительного тракта среди некурящих.  Анализ типов алкогольных напитков не выявил существенных различий, и в большинстве иссле­дований наиболее высокий риск был связан с наиболее часто употребляемым алкогольным напитком, что может указывать на недостаточное количество данных, касаю­щихся относительно редко употребляемых напитков, неполный сбор информации или неверную классифика­цию напитков. Также был проведен анализ различий между разными отделами головы и шеи в степени риска развития рака, связанного с употреблением алкоголя. Этот анализ показал, что риск является наиболее высоким в отделах, которые раньше контактируют с алкоголь-содержащей жидкостью, таких как язык и верхние отделы гортани.

Рак пищевода

Исследования связи между употреблением алко­голя и развитием аденокарциномы пищевода при­несли противоречивые результаты. В некоторых работах было отмечено повышение риска развития аденокарциномы пищевода и кардиального отдела желудка в 1,5-4,0 раза. Многие подобные иссле­дования были небольшими, в то же время в более масштабных работах подобной взаимосвязи выявлено не было. Более того, эти исследования по­казали снижение риска в целом или при употребле­нии некоторых типов алкогольных напитков. Также не
было подтверждено существование связи приема алкоголя с развитием аденокарциномы кардиального отдела желудка. Таким образом, существующие данные не подтверждают повышения риска развития аденокарциномы пищевода и приемом алкоголя.

Рак желудка

В настоящее время не получено убедительных подтверждений существования взаимосвязи между приемом алкоголя и развитием рака желудка. Обзор 52 эпидемиологических работ выявил существо­вание достоверной связи в двух из 12 когортных исследований и 8 из 40 исследований случай-конт­роль. В этих двух когортных исследованиях количе­ство летальных исходов было относительно неболь­шим, а связь между дозой алкоголя и развитием рака не была изучена. Из 8 исследований случай-контроль в четырех риск составлял 1,5-1,7 при сравнении с группой людей, не употреблявших алкоголь. С момен­та опубликования этого обзора вышло еще несколько работ, проведенных в Европе, Азии и США. В большинстве из них связь между приемом алкоголя и развитием рака желудка не была подтверждена. В тех исследованиях, в которых подобная связь была выявлена, не изучались взаимоотношения между дозой и риском развития заболевания. В нескольких работах было показано существование связи между риском развития рака желудка и употреблением отдельных видов алкогольных напитков, включая вод­ку в России, вино в Италии и крепкие напитки и пиво в Уругвае. Тем не менее взаимосвязь между приемом алкоголя и раком желудка достоверно не установлена.

Рак толстой и прямой кишки

В нескольких исследованиях были получены под­тверждения, хотя и не всегда однозначные, существо­вания связи между приемом алкоголя и развитием аденомы и аденокарциномы толстой и прямой кишки. Обзор 27 эпидемиологических исследований показал, что в когортных исследованиях повышение риска составляло от 1,0 до 1,7 раз в случае рака тол­стой кишки, аналогичные показатели были получены для рака прямой кишки. Исследователи пришли к выводу, что подобные данные указывают на отсутствие или незначительное повышение риска развития этих форм рака в результате злоупотребления алкоголем. Мета-анализ когортных работ и исследований случай-контроль показал умеренное повышение риска развития рака толстой и прямой кишки, зависящее от объема потребления алкоголя. Обобщенный анализ 8 когортных исследований выявил зависимость между количеством потребляемого алкоголя и степе­нью повышения риска развития рака толстой и прямой кишки. Эти работы не продемонстрировали каких-либо различий в степени риска для различных типов алкогольных напитков, а также между раком тол­стой и прямой кишки.

Известно, что некоторые особенности питания, в частности, недостаточное потребление фолата, могут приводить к повышению риска развития рака толстой и прямой кишки в 2-5 раз; также известно, что алко­голь нарушает метаболизм фолата. Прием алкоголя и недостаточное потребление фолата могут оказывать совместное действие или же алкоголь может нарушать метаболизм фолата, таким образом повышая риск раз­вития рака толстой и прямой кишки. В связи с тем, что существующие данные указывают лишь на умеренное повышение риска развития рака толстой и прямой кишки в результате злоупотребления алкоголем, подоб­ные сопутствующие факторы питания могут иметь боль­шое значение. Риск развития рака был оценен в обоб­щенном анализе с учетом приема витаминов, вклю­чая фолат, при этом была показана достоверная связь между дозой приема алкоголя и вероятностью рака. При дополнительном анализе было показано, что риск раз­вития рака прямой и толстой кишки был несколько повышен среди людей, не принимавших витамины, получавших недостаточное количество фолата, метио- нина, а также среди курящих, однако эти различия не были статистически достоверными. Таким образом, в настоящее время нет убедительных данных, указываю­щих на то, что связь между приемом алкоголя и риском развития рака толстой и прямой кишки объясняется недостаточным приемом витаминов. Подобная связь, хотя и может носить умеренный характер, все же суще­ствует.

Рак печени

Злоупотребление алкоголем повышает риск разви­тия рака печени. При мета-анализе была выявлена взаимосвязь между количеством потребляемого алко­голя и риском развития рака печени, который был повы­шен в 1,8 раза у сильно пьющих людей (более 100 г в сутки). Это исследование также показало, что упо­требление алкоголя является важным фактором риска развития цирроза, частота которого среди сильно пью­щих оказалась в 27 раз выше.

Наиболее вероятным механизмом повышения риска развития рака печени при злоупотреблении алко­голем является развитие цирроза, хотя могут иметь значение и другие факторы, включая изменения в пече­ночном метаболизме канцерогенов. Вызванный прие­мом алкоголя цирроз, вероятнее всего, является ос­новным фактором риска развития рака печени в по­пуляциях с низкой частотой встречаемости гепатитов В и С (США и Северная Европа). Риск развития рака пече­ни также усиливается при взаимодействии таких фак­торов, как курение и прием алкоголя, а также вирусный гепатит В и С и употребление алкоголя.

Рак поджелудочной железы

Хотя большинство работ, в которых изучалась связь между приемом алкоголя и риском развития рака поджелудочной железы, не дали результатов, в нескольких исследованиях наличие подобной связи было подтверждено. Мета-анализ 17 исследо­ваний не продемонстрировал связи между приемом алкоголя и раком поджелудочной железы. В других исследованиях была подтверждена связь с сильным злоупотреблением алкоголем. В одной из подобных работ риск рака поджелудочной железы был повышен в 3 раза среди людей, употреблявших 4 и более порции алкогольного напитка в сутки. В связи с тем, что курение является важным фактором риска развития рака поджелудочной железы, нельзя исключить того, что этот фактор мог оказать влияние на результат данной работы. Существующие доказа­тельства связи между приемом алкоголя и раком поджелудочной железы неубедительны. Если такая связь все же существует, то она, вероятнее всего, опосредована через развитие хронического пан­креатита.

Рак молочной железы

В нескольких исследованиях была отмечена взаи­мосвязь между приемом алкоголя и риском развития рака молочной железы. По данным мета-анализа, включавшего 38 эпидемиологических исследований, риск был повы­шен в 1,1 раза (95%-й доверительный интервал от 1,1 до 1,2) среди употребляющих одну порцию алкоголя в день, 1,2 (1,1-1,3) среди употребляющих две порции и 1,4 (1,2-1,6) среди употребляющих три и более порции алкоголя ежедневно по сравнению с непьющими. Обобщенный анализ 6 когортных исследований об­наружил сходное умеренное повышение риска, завися­щее от объема потребления при учете основных факто­ров риска развития рака груди, таких как наличие рака груди у родственников и репродуктивный анамнез. Тщательный анализ 53 эпидемиологических иссле­дований (58 515 пациенток с раком молочной железы) продемон­стрировал повышение на 7,1% (5,5%-8,7%) на каждые 10 г алкоголя в сутки. Более того, влияние алкоголя на риск развития рака молочной железы среди курящих не отличалось от такового среди некурящих. Различий в степени риска в зависимости от типа алкогольного напитка выявлено не было. Связь между употреблением алкоголя и риском развития рака груди была показана как до, так и после менопаузы, и неизвестно, влияет ли период зло­употребления алкоголем на развитие рака. Хотя риск развития рака груди в результате употребления алкоголя повышается не слишком сильно, высокая частота встречаемости данной опухоли объясняет то, что число больных раком груди, связанным с приемом алкоголя, превышает число всех других форм вызванно­го алкоголем рака у женщин.

Рак легкого

Хотя наличие связи между раком легкого и употреб­лением алкоголя предполагается согласно обзору вось­ми исследований случай-контроль, существующие доказательства недостаточны для того, чтобы утвер­ждать, что она существует. Мета-анализ связи между приемом алкоголя и риском развития рака легко­го не выявил достоверных доказательств, хотя повыше­ние риска у людей, сильно злоупотребляющих алкого­лем, исключать нельзя. К аналогичному заключению пришли авторы обобщенного анализа данных 7 проспективных исследований, в котором наиболее выраженный эффект алкоголя был отмечен среди неку­рящих, что указывает на то, что повышение риска у сильно злоупотребляющих алкоголем людей не связано с курением.

Другие формы рака

Алкоголь не повышает риск развития рака эндомет­рия, мочевого пузыря или предстательной железы. Возможное защитное действие алкоголя в отношении рака яичников и почек нуждается в дальней­шем изучении. Обобщенный анализ 9 исследований случай-контроль, включавших пациентов с неходжкинской лимфомой, продемонстрировал сни­жение риска развития заболевания среди употребляю­щих алкоголь, что может частично объяснять разногла­сия между исследованиями связи алкоголя с лимфома- ми, имевшие место в более ранних работах.

Генетическая предрасположенность к развитию рака, вызванного приемом алкоголя

Существуют данные, указывающие на то, что риск развития рака вследствие приема алкоголя зависит от генетических факторов. Основные усилия были направ­лены на изучение генов, ответственных за метаболизм алкоголя, фолата, а также за восстановление ДНК.

Механизмы канцерогенного действия алкоголя

Механизмы, посредством которых алкоголь оказы­вает свое канцерогенное действие, изучены не пол­ностью и, скорее всего, различаются в разных органах, как и в случае других канцерогенов. В таблице 2 пред­ставлены известные или предполагаемые механизмы развития рака в результате действия алкогольных на­питков, а также сведения о достоверности существую­щих доказательств.

Чистый этанол не оказывал канцерогенного дей­ствия в исследованиях на животных  в связи с чем алкогольные напитки могут являться лишь растворите­лями, облегчающими проникновение в организм кан­церогенов через слизистую верхних пищевых и дыха­тельных путей. Хотя этот механизм может объяснить синергизм между эффектами курения и упо­требления алкоголя, он не может быть применен для объяснения повышения риска у людей, которые нико­гда не курили.

Первичный метаболит этанола, ацетальдегид, является вероятным кандидатом на роль канцероген­ного агента, хотя убедительных доказательств его значения в качестве непосредственной причины раз­вития рака у людей нет. Ацетальдегид связывает­ся с ДНК in vitro в клетках человека, а также у крыс, длительное время получавших алкоголь. В иссле­дованиях на животных вдыхание ацетальдегида вызывало формирование опухолей дыхательных путей, особенно аденокарцином и плоскоклеточного рака слизистой носа у крыс и рака гортани у хомяков. Кроме того, ацетальдегид повреждает гепатоциты, усиливая их пролиферацию. В исследовании, включавшем 24 человека, злоупотреблявших алкого­лем, и 12 здоровых людей, среднее количество связей между ацетальдегидом и ДНК в лимфоцитах было в 7 раз выше среди потреблявших алкоголь. Аутоантитела к измененным в результате действия ацетальдегида белкам были обнаружены в крови и костном мозге людей, злоупотребляющих алкоголем, и их кон­центрация была выше у пациентов с вызванными алкоголем заболеваниями печени. Эти исследования указывают на то, что повреждение ДНК возникает при серьезном злоупотреблении алкоголем и этот про­цесс может быть следствием действия ацетальдеги­да. Данные о влиянии полиморфизма ферментов, уча­ствующих в метаболизме этанола и ацетальдегида, на риск развития рака вследствие употребления алкого­ля, подтверждают важность ацетальдегида для этих процессов.

Выработка реактивных кислородных радикалов и азотных радикалов является еще одним возможным механизмом канцерогенеза, вызванного алкоголем. Окислительный стресс приводит к изменению липидов, в результате этого появляются электрофильные вещества, взаимодействующие с ДНК с формиро­ванием экзоциклических продуктов присоединения ДНК  и реактивных альдегидов. Этот механизм особенно важен для развития рака печени и может быть объяснением синергического действия алкоголя и вирусной инфекции. В печени окислительный стресс

развивается вследствие действия алкоголя посред­ством индукции ЦИР2Е1, стимуляции клеток паренхи­мы в ответ на действие цитокинов и активации Купферовских клеток.

Сильное злоупотребление алкоголем может при­водить к недостаточному потреблению витаминов и микроэлементов в результате плохого питания, нарушения всасывания в кишечнике и изменений метаболизма. Наибольшее значение, вероятнее всего, имеет изменение метаболизма фолата, приводящее к нарушениям метилирования ДНК и как следствие — контроля над генами, играющими важную роль в раз­витии рака. Алкоголь также оказывает влияние на потребление, всасывание и метаболизм витаминов В₁₂ и В₆, что приводит к дальнейшим изменениям метили­рования ДНК. Еще одним предполагаемым механиз­мом развития рака в результате употребления алкого­ля является недостаток витамина А. У людей, употреб­ляющих значительные количества алкоголя, отмечает­ся снижение концентрации витамина А и р-каротина в крови, при хроническом злоупотреблении также нарушается метаболизм витамина А. Прием алко­голя может также подавлять иммунную систему, таким образом создавая благоприятные условия для разви­тия и метастазирования рака. Это подтверждается данными исследования, показавшего ослабление защиты от метастазирования у мышей, получавших ал­коголь.

Также риск развития рака могут повышать другие компоненты алкогольных напитков помимо спирта. В крепких напитках (например, в виски) были выявлены полициклические ароматические гидрокарбонаты, а в пиве — N-нитрозамины; при этом следует отме­тить, что данных о составе алкогольных напитков, осо­бенно крепких, недостаточно. Если подобные компо­ненты имеют значение для развития рака, его риск может различаться для разных напитков. Однако к настоящему времени не получено убедительных дан­ных о зависимости между вероятностью развития рака головы и шеи и типом потребляемого алкогольного напитка, а для других органов подобной информации нет вообще.

Все описанные выше механизмы прежде всего имеют отношение к раку головы, шеи, печени, а также толстой и прямой кишки. В случае рака груди влияние алкоголя связывают с повышением концентрации эстрогенов. Наиболее убедительные доказатель­ства существования подобного механизма собраны среди женщин постменопаузального возраста, полу­чающих гормон-заместительную терапию, однако в других группах также предполагается существование этого эффекта. Другими возможными механизмами развития рака в результате приема алкоголя являются повышение восприимчивости к внешним и внутренним канцерогенам, повышение склонности рака к местно­му росту, а также эффекты, связанные с измене­нием метаболизма фолата. Эпидемиологические дан­ные о повышении риска развития рака груди уженщин, потребляющих алкоголь, согласуются с результатами экспериментальных исследований у животных, пока­завших повышение частоты спонтанных и химически-индуцированных раков груди у мышей и крыс.