Канцерогенез

Канцерогенез и прогрессию опухолей в целом можно охарактеризовать как наследуемые изменения клеток, в результате которых все в большей и большей степени нарушается способность этих клеток реагировать на воздей­ствия внешней среды, прежде всего нормально взаимодействовать с другими клетками. Особенности поведения опу­холевых клеток (автономность, анаплазия, дедифференцировка) можно рассматривать как разные проявления нарушенной способности к регуляции. Природа клеточных изменений, ответственных за эти нарушения, еще не ясна. Первостепенное значение для детерми­нации поведения опухолевых клеток и канцерогенеза могут иметь изменения клеточ­ной поверхности (наружной мембраны и периферических структур цитоплазмы). Клеточная поверхность является частью клетки, ответ­ственной за многие типы регуляторных взаимодействий с внешней средой: реакции с многими гормонами, контактные взаимодействия клеток друг с другом и с межклеточным веществом. У многих типов опухолевых клеток обнаружены различные изменения поверхности, в частности, иммунологически выявляемые изменения состава мем­бран, изменения плотности электрически заряженных групп, наруше­ния ультраструктуры контактов. Однако универсальность этих изме­нений и их причинная связь с канцерогенезом и патологическим поведением клеток пока не доказаны.

Изменения клеток, возникающие в ходе канцерогенеза и прогрес­сии, наследственны, т. е. передаются потомкам измененной клетки при делении. Благодаря такому наследованию измененных свойств боль­шинство опухолей растет исключительно «из себя», т. е. путем раз­множения предсуществующих опухолевых клеток. Применение специальных методов генетического анализа к ряду опухолей человека (папилломы кожи, фибромиомы матки) показало, что эти опу­холи часто имеют клоновое происхождение, т. е. весь опухолевый узел возникает в результате размножения одной опухолевой клетки. По-видимому, на каждом этапе опухолевой эволюции появляются новые клеточные клоны, вытесняющие предшествующие клоны.

Можно представить себе генетические изменения нескольких ти­пов, которые могут приводить к канцерогенезу и появлению таких новых клонов.

а)   Интеграция вирусного генома с геномом клетки. Как было показано выше, этот тип изменений клеток на­блюдается при канцерогенезе, вызванном вирусами.

б)  Хромосомные и генные мутации, меняющие геном клетки. Хромосомные изменения, обнаруживаемые при цитогенетических исследованиях, часто обнаруживаются в опухоле­вых клетках многих типов и в клетках предраковых очагов. Однако в ряде опухолей изменения хромосом выявить не удается. Обычно хромосомные изменения в клетках одной и той же опухоли весьма варьируют; специфичное изменение определенной хромосомы (не­хватка части одной хромосомы 21-й пары) обнаружено лишь при одном типе неоплазмы — при хроническом миелоидном лейкозе.

В целом роль хромосомных изменений на начальных этапах канцерогенеза остается неясной, хотя в последующей прогрессии опухолей нестабильность кариотипа может играть существенную роль, создавая богатый материал для отбора новых клеточных ва­риантов. У нас нет до сих пор адекватных методов выявления в опу­холевых клетках точечных-генных мутаций, не обнаруживаемых при морфологическом исследовании хромосом.

в) Эпигенетические (или эпигеномные) измене­ния. Этим термином обозначают наследственные изменения, не со­провождающиеся изменениями общего генома клетки. Такого рода изменения, возникающие в ходе индивидуального развития, опреде­ляют специфичность клеток разных тканей. Обычно считают, что у клеток, эпигенетически отличающихся друг от друга, активны разные гены, причем характер активности генов определяется неизвестными особенностями структуры цитоплазмы. Неоднократно высказывались предположения о том, что отличия опухолевых клеток от нормальных имеют эпигенетический характер, но фактов, доказывающих эти предположения, пока нет.

Таким образом, из трех возможных путей генетических изменений клетки доказана, но лишь для некоторых типов канцерогенеза, инте­грация генома вируса с геномом клетки. Возможно, что сущность ге­нетических изменений при разных типах канцерогенеза и даже на разных этапах канцерогенеза одного типа различна. Согласно вирусо-генетической теории канцерогенеза, возникновение всех опухолей является ре­зультатом включения генома вируса в геном клетки, тогда как дру­гие канцерогенные агенты лишь активируют этот процесс. С этой концепцией хорошо согласуются данные об обнаружении во многих типах нормальных клеток мышей латентных РНК-содержащих опу­холеродных вирусов и об активации генома этих вирусов при дей­ствии химических канцерогенов и радиации. Однако частота такой активации и роль ее в канцерогенезе пока не изучены.

Часто опухолевые клетки более резистентны к токсическому действию некоторых канцерогенных ве­ществ, чем исходные нормальные клетки. Поэтому токсическое дей­ствие канцерогенного вещества на ткань может способствовать отбо­ру измененных опухолевых клеток. Другими факторами, способствую­щими такому отбору и канцерогенезу , могут быть нарушения условий питания клеток, например, при тканевых дистрофиях, в рубцах. Отбор этого типа может иметь особое значение в процессах канцерогенеза, вызываемых имплантацией инородных тел. Так как опухолевые клетки отличаются от нормальных по антиген­ному составу, то иммунные реакции могут препятствовать (или, наоборот, способствовать) размножению опухолевых клеток, т. е. быть фактором отбора.