Генетический рак желудка

Развитие генетического рака желудка требует наличия повреждения генома и участия многих ассоциированных с раком онкогенов, регуляторных генов и протеинов для поддержания неконтролируемого роста клеток. Последствия этих изменений — повреждение и аномальная экспрессия муцинов, ферментов и гормонов опухолевыми клетками.

Предполагают, что большинство случаев генетического рака желудка развивается поэтапно. Цитогенетические исследования не смогли идентифицировать последовательность хромосомных аномалий. Предполагают, что многие изменения неспецифичны или вторичны по отношению к злокачественным изменениям. Анэуплоидные опухоли — самые распространенные (60-70%), чаще их обнаруживают при интестинальном типе. Наиболее распространенные аномалии локализованы в хромосоме 3 (перестройка), хромосоме 6 (делеция дистальнее 6q21), хромосоме 8 (трисомия), хромосоме 11 (аберрация 11p13-11p15) и хромосоме 13 (моносомия и транслокация). Наиболее стойкая аномалия — p53 при раке желудка. Потерю аллеля и/или мутацию гена p53 находят при кишечной метаплазии, аденоме и аденокарциноме (14, 33 и более 60% соответственно). В других опухолях гены-супрессоры LOH находятся в хромосоме 5p около гена AFC. От 30 до 40% опухолей имеет такой дефект, что предполагает возможность дальнейшего подавления гена в этом месте. Имеется существенная потеря аллеля (более 60%), отмеченная в гене DCC в локусе 18q.

Нестабильность микросателлитов хромосом обнаруживают в части спорадических опухолей, имеющих способность установки множественных генных аномалий. Эти изменения более часто обнаруживают при интестинальном, чем при диффузном, типе опухолей и редко — при интестинальном типе субкардиальных опухолей. Негативная связь с геном p53предполагает, что это другой путь накопления генетических аномалий. Цель для нестабильности — II тип рецептора TGFp. Экспрессия онкогенов, представленная в ранних опухолевых образованиях, может быть причиной усиления деления клеток, хотя значение генов и продуктов генов в настоящее время неясно. Два онкогена, c-myc и cripto, показывают увеличение и повышенную экспрессию при кишечной метаплазии, в некоторых случаях дисплазии и развитого рака желудка. C-met увеличен и представлен в 30% случаев генетического рака желудка, особенно скиррозных опухолей. Эти гены кодируют рецептор тирозинкиназы для фактора роста гепатоцитов, но также взаимодействуют с эпителиальным фактором роста, TGFp, loc-интерлейкином, амфирегулином, K-sam. Член семейства рецептора фибробластического фактора роста, K-sam, амплифицируется как при диффузной, так и при скиррозной карциноме, но не при других типах опухолей. Фиброз, видимый в этих опухолях, предполагает взаимодействие между рецепторами и онкогенами стромальных и опухолевых клеток.

Генетические аномалии гена E-кадерина и снижение экспрессии этого протеина обнаруживают в 90% карцином, особенно при диффузном типе. E-кадерин — трансмембранная кальций-зависимая молекула адгезии клеток, которая важна для взаимодействия эпителиальных клеток. Потеря ими способности к фиксации может приводить к опухолевой инфильтрации и диссеминации. Другие молекулы, имеющие функции фиксации, такие как CD44, также обнаруживают дефективными. Общепризнан факт того, что пациенты с наследственным раком желудка имеют риск не только колоректального рака, но и опухолей эндометрия, тонкой кишки, яичников и уретры, в меньшей степени — почек, гепатобилиарной системы.

Критерии диагностики наследственного рака.

• 1. По крайней мере, три опухоли, связанные с верифицированным колоректальным или желудочным раком.
• 2. По крайней мере, одна из вышеупомянутых опухолей I степени связана с двумя другими.
• 3. Исключен семейный аденоматозный полипоз.
• 4. Заболевание поражает, по крайней мере, два последовательных поколения.
• 5. Один из больных моложе 50 лет.

Эта аутосомно-доминантная генетическая болезнь возникает в результате зародышевой мутации в одном из четырех восстанавливающих ДНК генах. Опухоли развиваются в результате потери больших связанных сегментов хромосом, способных включать подавляющие опухоль гены. Как следствие, ткани становятся более восприимчивыми к мутациям и ускорению канцерогенеза, связанный риск развития генетического рака желудка составляет 4:1 со средним возрастом 54 года.