Вирусный канцерогенез

Более четырех семейств вирусов и четверть новых случаев рака ассоциированы друг с другом у человека. Частота опухолей, связанных с онкогенными вирусами, на разных континентах неодинакова, неодинакова она у взрослых и детей. Большинство онкогенных вирусов имеют клеточный тропизм и жизненный цикл, знание которых имеет важное значение для пони­мания механизмов вирусного канцерогенеза.

Характеристика основных семейств онкогенных вирусов, играющих определенную роль в вирусном канцерогенезе

Человеческий вирус Т-клеточной лейкемии (HTLV-1) является рет­ровирусом. Для HTLV-1 характерны две особенности жизненного цикла:

инфицирование Т-лимфоцитов, находящихся в покое, и по­буждение их к пролиферации. Последующие дериваты выра­стают из выжившей инфицированной популяции;
HTLV-1 кодирует почти весь комплекс жизненного цикла клетки, воздействуя как положительно, так и отрицательно на определенные гены. Вирусные гены, с одной стороны, вы­зывают действие интерлейкина-2, фактора роста Т-клеток, а с другой — рецептора, который его связывает. Похоже, что индукция этих клеточных генов направлена на выживаемость инфицированных Т-лимфоцитов.

Схематично жизненный цикл HTLV-1 можно представить сле­дующим образом:

инфицирование

I

получение внутриклеточного, частично покрытого вириона

I

обратимое копирование энзимами шаблонов вирусной РНК с образованием двупрядной нуклеокислоты ДНК

I

интеграция этой ДНК с геном клетки хозяина

I

копирование интегрированной ДНК

I

передача вирусной РНК для вирусных энзимов и вирусных структурных протеинов

I

упаковка вирусных геномных РНК

I

отпочковывание зрелых вирусов от плазматической мембраны Инфицированная клетка часто выживает.

Человеческие папилломавирусы (HPV). Выделено около 50 об­разцов, из них четыре типа (16,18,31 и 45) причинно ассоциированы с раком гениталий (шейки матки, вульвы, яичников), полости рта, гортани. HPV инфицирует эпителиальные клетки базального слоя, образуя латентные вирусных генов (называемых также ранними вирусными генами), копирующих ви­русную ДНК в манере с выживанием клетки хозяина. Некоторые из этих генов могут удерживать от гибели человеческие кератиноциты в культуре и трансформировать клеточные линии, изменяя их каче­ство до пролиферирующего состояния. Далее резидент HPV может давать начало позднему гену, способствовать увеличению ДНК ви­русов, приводя клетку хозяина к потере дифференцировки, а себя — к лизису. Не случайно при распространенных формах рака шейки матки вирус обнаружить не удается.

Вирус гепатита В (гепаднавирус, HBV) оказался наиболее сложным для изучения вирусного канцерогенеза, поскольку инфицирует гепатоциты. Однако после от­работки экспериментальных моделей гепатоцеллюлярного рака на утках и водяных курочках удалось проследить внутриклеточные свя­зи инфицированных клеток. Установлено, что HBV кодируется лишь один ген, который в дальнейшем влияет на копирование как HBV- генов, так и клеточных генов. Это в определенной мере объясняет увеличение частоты рака печени лишь при сочетании HBV с другими агентами, так как для перехода из стадии промоции в стадию прогрессии необходимо два онкогена.

Герпес-вирус (вирус Эпштейна — Барра (EBV)) инфицирует В-лимфоциты и эпителиальные клетки. Наиболее изучен меха­низм развития опухолевых заболеваний, связанных с инфицирова­нием В-лимфоцитов. Вирус EBV кодирует гены, сохраняющие инфицированные В-лимфоциты, вирусные плазмиды в клетках хозяина. Вирусные гены проявляют себя во время латентной фазы цикла жизни вируса. Только иногда имеет место литическая фаза вируса, при которой сохраняется жизнеспособность клетки, имеющей потенциал для развития злокачественной опухоли. Вирус EBV передается орально со слюной и слизью («болезнь поце­луя»), при половых контактах и родах. EBV причинно связан с лимфомой Беркитта у детей и назофарингеальным раком у взрослых. Первичная инфекция у маленьких детей обычно асимптомна и ассоциируется с инфекционным мононуклеозом. Подростки с лимфомой Беркитта нередко инфицируются EBV за 1—4 года до раз­вития опухоли. Взрослые, у которых назофарингеальная карцинома развивается в 50-летнем возрасте, инфицируются EBV в детстве.

Имеются данные о связи вируса простого человеческого герпеса 2-го типа (HSV-2) и рака шейки матки.

Значение вирусного канцерогенеза

Онкогенных человеческих виру­сов в целом недостаточно для развития рака. У многих клетки могут быть инфицированными десятилетия, однако лишь у некото­рых (до 1%) развивается опухоль. Так, инфекция HTLV-1 эндемична в районах Японии. Вирус, очевидно, передается от матери к ребенку, но после инфицирования Т-клеточная лейкемия проявляется не сразу, а лишь спустя 20 лет. HBV также легко передается от родителей к ребенку. В 90% случаев дети, инфицированные в родах, остаются постоянно инфицированными всю жизнь. Хроническая инфекция предрасполагает к гепатиту, циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. Последняя, в частности, распространена на западе Центральной Африки, на Тай­ване и Китае. HBV — самый частый из известных фак­торов риска этого рака у человека. Ежегодно в мире с НBV ассоцииру­ется 1 млн новых случаев гепатоцеллюлярного рака.

Большинство папилломавирусов, связанных с раком матки, вульвы и полового члена у человека (HBV-16, HBV-18, HBV-31), передается половым путем. Видимо, этим обусловлена зависимость частоты указанных форм рака у людей, имеющих много половых парт­неров. Около 300 тыс. случаев рака шейки матки ежегодно ассоцииру­ются с этим вирусом. Латентный период до развития рака составляет до 3 десятилетий. Папилломавирусы ши­роко распространены среди населения во всем мире, но часто оста­ются нераспознанными.

Помимо вирусной инфекции, развитие рака ассоциируется с другими агентами окружающей среды. Так, в Центральной Африке и Новой Гвинее распространена хроническая эпидемическая маля­рия, при которой могут подавляться функции Т-лимфоцитов. Счи­тают, что Т-клеточная иммуносупрессия поддерживает необычную В-клеточную лимфопролиферацию, вызванную EBV, давая редкие туморогенные варианты популяции делящихся клеток.

Таким образом, в отличие от химических канцерогенов, которые изменяют предшествующую клеточную информацию, вирусы вво­дят новую. Отличительным признаком опухолей, ассоциированных с вирусами, является то, что опухолевые клетки (все или часть их) содержат вирусный геном.

Экспрессия вирусных генов (HTVL-1, HPV-16, HPV- 18 и EBV) в большинстве случаев может долго сохранять клеточ­ный тип, с которым они ассоциированы как канцерогены. Для перехода клетки из стадии промоции в стадию прогрессии не­обходимо два онкогена, один из них должен быть ядерным.

Продленная пролиферация позволяет аккумулировать в попу­ляциях клеток мутации, из которых могут возникать туморогенные варианты, аналогично фазе промоции химического канцерогенеза. Пролиферативная активность, как известно, зависит от массы та­ких клеток. Чем меньше масса, тем ниже митотическая активность, и наоборот; когда же преодолевается порог Хейдена, наступает бес­прерывное и бесконтрольное деление.

Развитие теории о вирусном канцерогенезе

Приобретение новых знаний о вирусном канцерогенезе и дости­жения молекулярной биологии, связанные с получением энзимов и интерферонов, открывают реальные перспективы эффективной профилактики опухолевых заболеваний. Это направление обуслов­лено длительным латентным периодом существования клеток, ин­фицированных онкогенными вирусами, и нередкой необходимос­тью симбиоза с другими факторами. Устранение одного из этих факторов резко снижает частоту опухолей у человека. В частности, применение вакцины (например, Cervarix) против наиболее часто встречаемых штаммов HPV (16 и 18 типов) позволяет эффективно подавлять репликацию этих вирусов и защитить женщину от разви­тия рака шейки матки.