Причины склеродермии

Системная склеродермия (ССД) — приобретенное спорадическое заболевание, распространенное во всем мире, поражающее представителей всех рас. Частота данного заболевания составляет 9-19 случаев на 1 млн населения в год. Распространенность варьиру­ет от 28 до 253 случаев на 1 млн. В единственном популяционном исследовании системной склеродермии было выявлено 286 случаев на 1 млн населения. Установлено, что около 100000 людей в США страдают ССД, однако этот показатель может быть значи­тельно выше, если учесть пациентов с легкими формами заболевания, которые не соответствуют классификационным критериям. Заболеваемость в США при­близительно одинаковая в регионах как с теплым климатом, так и с холодным. Исследования, проведенные в Англии, Австралии и Японии, выявили более низ­кий уровень заболеваемости по сравнению с США.

Важные факторы, определяющие предрасположенность к заболеванию, — воз­раст, пол и этническая принадлежность. Как и другими заболеваниями соедини­тельной ткани, системной склеродермией чаще болеют женщины, соотношение с мужчинами составляет 3-5:1. Доминирование в структуре заболеваемости жен­щин (с пиком от 15 до 40 лет) снижается в постменопаузальном периоде. Чаще всего болезнь дебютирует в возрасте 30-50 лет и, в отличие от локализован­ных форм склеродермии, ССД редко возникает у детей. Афроамериканцы страда­ют чаще, чем представители европеоидной расы, причем начало заболевания, как правило, приходится на более молодой возраст. Кроме того, у афроамериканцев чаще встречается диффузная кожная форма с поражением интерстициальной ткани легких и более неблагоприятным прогнозом. Тяжелое течение с высокой смертностью среди афроамериканцев, возможно, связано с распространенностью тяжелых вариантов заболевания и специфических подтипов аутоантител, таких как антитела к топоизомеразе I (5с1-70) и иЗ-РНП.

Корреляция между системной склеродермией и специфическими гаплотипами человеческого лейко­цитарного антигена обычно слабо выражена. И наоборот, специфические аутоантитела обычно ассоциированы с редкими аллелями.

Генетические причины склеродермии

Системная склеродермия наследуется не по менделевскому типу. Более того, монозиготные и дизиготные пары близнецов имеют приблизительно одинаково низкий уровень конкордантности заболевания. С другой стороны, 1,6% больных ССД имеют родственников первой линии с данным заболеванием, что указывает на важную роль наследственной предрасположенности, как причины склеродермии. Риск других аутоиммунных заболеваний (включая системную красную волчанку и ревматоидный артрит) также выше среди родственников больных ССД первой линии. Среди индейцев племени чокто из Оклахомы частота системной склеродермии достигает 4690 на 1 млн. Кроме того, у них обнаружена выраженная гомогенность фенотипа заболевания с диффуз­ным поражением кожи, пневмофиброзом и наличием антител к топоизомеразе I. Генетические исследования ССД сконцентрированы на полиморфизме генов пациентов, особенно генов, участвующих в регуляции иммунитета и воспале­ния, функций сосудов и гомеостаза соединительной ткани. Обнаружена слабая корреляция между полиморфизмом единственного нуклеотида и ССД в генах, кодирующих АПФ, эндотелии 1, NO-синтазу, В-клеточные маркёры (CD19), хемокины (моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1) и хемокиновые рецеп­торы. цитокины (интерлейкин-1 альфа, ИЛ-4 и фактор некроза опухоли альфа), факторы роста и их рецепторы [фактор роста соединительной ткани (ФРСТ) и трансформирующий фактор роста бета (ТФР)], экстрацеллюлярные матричные протеины (фибронектин, фибриллин и SPARC). Причем указанный список причин склеродермии про­должает увеличиваться.

Факторы внешней среды как причины склеродермии

Относительно низкий уровень конкордантности ССД между близнецами пред­полагает важность факторов внешней среды в реализации предрасположенности к заболеванию. Полагают, что особая роль среди причин склеродермии принадлежит инфекционным агентам (особенно вирусам), воздействию поллютантов, профессиональных вредно­стей и некоторых лекарственных препаратов. В сыворотке крови больных системной склеродермией повышен титр антител к цитомегаловирусу человека (ЦМВ) и топоизомеразе, распознающих антигенные эпитопы белка UL94 ЦМВч. Учитывая, что антитела к UL94 индуцируют апоптоз эндотелиальных клеток и активацию дермальных фибробластов (два основных патофизиологических момента ССД), молекуляр­ная мимикрия вполне может являться связью между ЦМВ-инфекцией и ССД. Другие исследования показали, что ЦМВ-инфекция вызывает васкулопатию в аллотрансплантатах. Подобная васкулопатия характеризуется пролифераци­ей интимы и гладкой мускулатуры, подобными таковым при облитерирующей васкулопатии при ССД. Тот факт, что ЦМВ прямо индуцирует образование ФРСТ в инфицированных фибробластах, позволяет сделать гипотетичегкое пред­положение о связи между ЦМВ и ССД. Также предполагают связь ССД с парво-вирусом В19 человека.

Несколько отчетов об определенной географической локализации наибольшей заболеваемости системной склеродермией предполагали определенную связь с действием внешней среды, однако тщательные исследования не подтвердили какую-либо географи­ческую закономерность причин склеродермии. За последние два десятилетия было зарегистрировано две эпидемии системных ССД-подобных заболеваний. Одно из них, «токсический масляный синдром», было связано с загрязненным пищевым рапсовым маслом в Испании. Другое, синдром «эозинофилии-миалгии», было вызвано употре­блением пищевой добавки (триптофана) в США. Оба этих новых синдрома, каждый из которых поразил более 10000 человек, характеризовались хрониче­ским склеродермоподобным фиброзом кожи. Кроме того, оба синдрома имели патологоанатомические признаки, отличавшие их от ССД. Некоторые исследова­тели заметили, что частота ССД выше среди пациентов, работа которых связана с диоксидом кремнии (например, шахтеров). Другие профессиональные вредности, предположительные причины склеродермии, включают поливинилхлорид, эпоксидные смолы и ароматические углеводы (например, толуол и трихлорэтилен). К препа­ратам, вызывающим ССД-подобные заболевания, относят блеомицин, пентазо­цин, кокаин и средства для снижения аппетита (главным образом, производные фенфлурамина), ассоциированные с легочной гипертензией. Появление ССД у женщин с силиконовыми имплантатами молочных желез позволяет думать о некоторой связи, однако тщательные эпидемиологические исследования не под­твердили эту причину склеродермии у таких пациенток.