Лечение склеродермии

Современное лечение склеродермии представляет преимущественно органо-направленную терапию. Повышение эффективности лечения склеродермического почечного криза (СПК) и легочной артериальной гипертензии заметно улучшило общий исход и повысило выжи­ваемость. Продолжение изучения патогенеза заболевания позволит создать более эффективное лечение.

Лечение отдельных осложнений основано на ряде принципов, независимо от формы и стадии заболевания. Некоторые компоненты лечения также направле­ны на борьбу с поражениями определенных систем органов. Тем не менее, выбор стартовой терапии зависит от формы и стадии: прогрессирование поражения кожи на ранней стадии диффузной формы заболевания сигнализирует о необхо­димости более интенсивного лечения для ограничения поражения внутренних органов. Точный выбор схемы лечения зависит от специфических органных проявлений.

Естественная тенденция к улучшению через 2-3 года со стороны кожных изме­нений затрудняет оценку эффективности лечения. Схемы лечения склеродермии в последние годы стремительно развиваются, однако все еще относительно мало доказанных эффективных подходов. Следующие разделы посвящены лечению сосу­дистого, воспалительного и фиброзного компонентов склеродермии.

Лечение осложнений склеродермии

Осложнения склеродермии, возникающие в результате сосудистой дисфунк­ции, включают ЛАГ, СПК и феномен Рейно. Методы лечения данных проявлений активно разрабатываются.

Легочная артериальная гипертензия

Дисфункция эндотелия при ЛАГ вызывает повышение количества эндотелина и снижение содержания окиси азота и простациклина. Методы выбора при лечении ЛАГ у пациентов с 4 классом заболевания по классификации Всемирной орга­низации здравоохранения — постоянное внутривенное введение эпопростенола (флолана) и подкожное или внутривенное введение трепростинила. Обе методики одобрены Управлением по контролю за продуктами и медикаментами США (FDA). Системы для введения (внутривенные катетеры), ассоциированный риск (инфицирование катетеров) и побочные эффекты (боль в месте введения) стимулировали поиски альтернативного лечения склеродермии.

Селективность эффектов простациклина в отношении сосудов легких объ­ясняет рациональность создания ингаляционной терапии для ЛАГ, имеющей значительное преимущество в связи с отсутствием некоторых побочных эффек­тов. Регулярные ингаляции илопроста (вентависа) улучшают функцию легких и их кровоснабжение, а также замедляют клиническое ухудшение состояния. Изучение роли эндотелина 1 в патофизиологии идиопатической ЛАГ и ЛАГ при ССД привело к созданию антагонистов рецепторов эндотелина. Бизентан (траклир) — неселективный антагонист рецепторов эндотелина для приема внутрь, относится к препаратам первого ряда для больных 3 класса по классификации Всемирной организации здравоохранения. В связи с возможным поражением печени, при лечении склеродермии необходим регулярный мониторинг ее функций. Другие антагонисты рецепторов эндотелина в настоящее время разрабатываются. Фосфодиэстераза типа 5 метаболизирует циклический гуанин монофосфат. Подавление метаболиз­ма циклического гуанин монофосфата с помощью ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 силденафила (виагра) вызывает расширение сосудов легких. Побочный эффект — мышечные судороги. В настоящее время нет исследований по влиянию на летальность как на основной исход ни для одного из препаратов. Комбинации препаратов разных групп также исследуются.

Склеродермический почечный криз

СПК — появление прогрессирующей или злокачественной артериальной гипертензии с микроангиопатической гемолитической анемией. До появления ингибиторов АПФ лечение СПК было затруднительным: несмотря на применение гипотензивной терапии, появление СПК практически всегда свидетельствовало о начале терминальной стадии заболевания.

Ранняя диагностика СПК и своевременное назначение ингибиторов АПФ (в максимально переносимой дозе) значительно улучшило исход. Смерть от CПK в настоящее время происходит редко. Терминальная стадия почечной недоста­точности развивается менее чем у 50% больных с СПК. Если терминальная стадия почечной недостаточности все же развилась, в период диализа следует продолжать принимать ингибиторы АПФ. У некоторых больных происходит вос­становление функции почек даже после нескольких месяцев диализа.

Больным с диффузной формой склеродермии (у них наиболее высок риск CПK) рекомендован профилактический прием ингибиторов АПФ. Хотя блокаторы рецепторов к ангиотензину полностью не протестированы, на них возлагают большие надежды в лечении СПК.

Феномен Рейно

Несмотря на появление новых методов терапии феномена Рейно, основу лечения склеродермии в этом варианте составляет поддержание температуры тела. Пациентам рекомендуют использовать перчатки, грелки для рук и другие приспособления для согревания конечностей, носить теплую одежду, особенно в холодные месяцы.

Блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, нифедипин или фелодипин, составляют стартовую терапию феномена Рейно. Применяют также низ­кие дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, они оказывают благоприятный эффект на агрегацию и активацию тромбоцитов. Наиболее изученный представитель — флуоксетин (прозак). Несмотря на высокую эффективность при СПК, ингибиторы АПФ и блокатор рецепторов к ангиотензину менее эффективны в отношении феномена Рейно.

Ишемию и изъязвления кончиков пальцев часто удается устранить периоди­ческим внутривенным введением илопроста, особенно в зимние месяцы. Кроме того, для лечения рефрактерного феномена Рейно в настоящее время применяют схемы лечения, разработанные для ЛАГ. Два крупных многоцентровых контро­лируемых исследования бозентана подтвердили снижение вероятности появле­ния новых язв по сравнению с эффектом плацебо. На основании клинических наблюдений было сделано предположение о том, что силденафил позволяет контролировать феномен Рейно. Недостатки существующих методов лечения — высокая стоимость, ограниченность доступа и (часто) нестойкий ответ (хотя ино­гда и выраженный).

Противовоспалительное лечение склеродермии

В дополнение к сосудистой природе некоторых проявлений склеродермии дру­гие проявления, такие как интерстициальный легочный процесс и миозит, имеют четкий воспалительный компонент. В настоящее время противовоспалительное лечение для склеродермии менее разработано, чем сосудистое. Применение неспецифических, преимущественно иммуносупрессивных, средств предполагает, что иммунологическая активация влияет как на фиброзный, так и на сосудистый компонент.

Циклофосфамид

Циклофосфамид первым стали применять для лечения интерстициального легочного процесса при склеродермии. В одном из последних контролируемых исследований циклофосфамид вызвал увеличение форсированной жизненной емкости лишь на 2,9% больше, чем плацебо. Несмотря на относительно малую эффективность, препарат продолжают назначать. Необходимо создание более эффективных средств.

Аутологичная трансплантация стволовых клеток

Иммуноабляция с восстановлением иммунной системы с помощью аутологич­ных периферических стволовых клеток показана при тяжелой диффузной форме склеродермии. Экспериментальные исследования показали положительное влия­ние процедуры на кожу и общее состояние, нейтральное — на пораженные внутренние органы. Продолжающиеся сравнительные исследования транс­плантации стволовых клеток и циклофосфамида подтвердят или опровергнут целесообразность такой тактики.

Метотрексат

Рандомизированное контролируемое исследование оценки эффективности метотрексата при лечении склеродермии на ранней стадии показало большую частоту стаби­лизации процесса по сравнению с плацебо. Значение для клинической практи­ки остается неясным. Метотрексат обычно назначают на ранней стадии диффуз­ной формы заболевания, ограниченной поражением кожи и мышечно-скелетной системы (включая миозит).

Микофенолата мофетил

ММФ не был изучен ни в одном контролируемом исследовании. Опыты его применения показали, что он эффективен при лечении склеродермии на ранних стадиях диффузной формы, включая случаи, осложненные интерстициальным легочным процессом.

Антифиброзная терапия

Фиброз — основной компонент патофизиологии склеро­дермии, но в настоящее время нет ни одного препарата, предотвращающего процесс фиброзирования с доказанной эффективностью. Неспецифические средства, включая пеницилламин и рекомбинантный человеческий релаксин, оказа­лись неэффективными в клинической практике. Учитывая важность экспрессии трансформирующего фактора роста бета (ТФР) в патогенезе склеродермии, были предприняты попытки создания средств, блокирующих этот продукт. Антитела к ТФР считают безопасными на ранней стадии, однако их клиниче­скую эффективность все еще изучают.

Органоспецифическое лечение склеродермии

Помимо поражений легких, почек и периферических сосудов, при склеро­дермии большое значение придают лечению поражений желудочно-кишечного тракта. Длительное применение ингибиторов протонной помпы эффективно в лечении гастроэзофагеального рефлюкса (частая хроническая проблема, вызы­вающая тяжелые осложнения склеродермии). Для облегчения симптомов требу­ются высокие дозы, иногда необходимо увеличение стандартной терапевтической дозы в 2-3 раза. При необходимости расширяют стриктуры. Расширение вен антрального отдела желудка в настоящее время считают наиболее частой при­чиной желудочного кровотечения при склеродермии. Расширение вен антрального отдела желудка диагностируют и лечат эндоскопически с помощью лазерной фотокоагуляции.

Атрофия гладкой мускулатуры кишечника приводит к гастропарезу и гипоки­незии тонкой кишки. С переменным успехом в лечении указанных проявлений склеродермии применяют прокинетики, включая метоклопрамид и домперидон (последний в США не применяют). При псевдообструкции кишечника с осторожностью подкожно вводят октреотид — аналог соматостатина. Вздутие живота и/или диарея возникают при избыточном росте бактериальной флоры в тонкой кишке. В такой ситуации назначают антибиотики (часто в интермиттирующем режиме для предотвращения формирования резистентности). Обычно назначаются 1- или 2-недельные курсы метронидазола или ципрофлоксацина. Прогрессирование поражения желудочно-кишечного тракта приводит к недержанию кала и запорам. Для борь­бы с недержанием назначают антидиарейные средства и изменение поведения, чтобы сформировать биологическую обратную связь. При запорах используют размягчающие стул и слабительные средства.