Современное лечение склеродермии представляет преимущественно органо-направленную терапию. Повышение эффективности лечения склеродермического почечного криза (СПК) и легочной артериальной гипертензии заметно улучшило общий исход и повысило выживаемость. Продолжение изучения патогенеза заболевания позволит создать более эффективное лечение.
Лечение отдельных осложнений основано на ряде принципов, независимо от формы и стадии заболевания. Некоторые компоненты лечения также направлены на борьбу с поражениями определенных систем органов. Тем не менее, выбор стартовой терапии зависит от формы и стадии: прогрессирование поражения кожи на ранней стадии диффузной формы заболевания сигнализирует о необходимости более интенсивного лечения для ограничения поражения внутренних органов. Точный выбор схемы лечения зависит от специфических органных проявлений.
Естественная тенденция к улучшению через 2-3 года со стороны кожных изменений затрудняет оценку эффективности лечения. Схемы лечения склеродермии в последние годы стремительно развиваются, однако все еще относительно мало доказанных эффективных подходов. Следующие разделы посвящены лечению сосудистого, воспалительного и фиброзного компонентов склеродермии.
Лечение осложнений склеродермии
Осложнения склеродермии, возникающие в результате сосудистой дисфункции, включают ЛАГ, СПК и феномен Рейно. Методы лечения данных проявлений активно разрабатываются.
Легочная артериальная гипертензия
Дисфункция эндотелия при ЛАГ вызывает повышение количества эндотелина и снижение содержания окиси азота и простациклина. Методы выбора при лечении ЛАГ у пациентов с 4 классом заболевания по классификации Всемирной организации здравоохранения — постоянное внутривенное введение эпопростенола (флолана) и подкожное или внутривенное введение трепростинила. Обе методики одобрены Управлением по контролю за продуктами и медикаментами США (FDA). Системы для введения (внутривенные катетеры), ассоциированный риск (инфицирование катетеров) и побочные эффекты (боль в месте введения) стимулировали поиски альтернативного лечения склеродермии.
Селективность эффектов простациклина в отношении сосудов легких объясняет рациональность создания ингаляционной терапии для ЛАГ, имеющей значительное преимущество в связи с отсутствием некоторых побочных эффектов. Регулярные ингаляции илопроста (вентависа) улучшают функцию легких и их кровоснабжение, а также замедляют клиническое ухудшение состояния. Изучение роли эндотелина 1 в патофизиологии идиопатической ЛАГ и ЛАГ при ССД привело к созданию антагонистов рецепторов эндотелина. Бизентан (траклир) — неселективный антагонист рецепторов эндотелина для приема внутрь, относится к препаратам первого ряда для больных 3 класса по классификации Всемирной организации здравоохранения. В связи с возможным поражением печени, при лечении склеродермии необходим регулярный мониторинг ее функций. Другие антагонисты рецепторов эндотелина в настоящее время разрабатываются. Фосфодиэстераза типа 5 метаболизирует циклический гуанин монофосфат. Подавление метаболизма циклического гуанин монофосфата с помощью ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 силденафила (виагра) вызывает расширение сосудов легких. Побочный эффект — мышечные судороги. В настоящее время нет исследований по влиянию на летальность как на основной исход ни для одного из препаратов. Комбинации препаратов разных групп также исследуются.
Склеродермический почечный криз
СПК — появление прогрессирующей или злокачественной артериальной гипертензии с микроангиопатической гемолитической анемией. До появления ингибиторов АПФ лечение СПК было затруднительным: несмотря на применение гипотензивной терапии, появление СПК практически всегда свидетельствовало о начале терминальной стадии заболевания.
Ранняя диагностика СПК и своевременное назначение ингибиторов АПФ (в максимально переносимой дозе) значительно улучшило исход. Смерть от CПK в настоящее время происходит редко. Терминальная стадия почечной недостаточности развивается менее чем у 50% больных с СПК. Если терминальная стадия почечной недостаточности все же развилась, в период диализа следует продолжать принимать ингибиторы АПФ. У некоторых больных происходит восстановление функции почек даже после нескольких месяцев диализа.
Больным с диффузной формой склеродермии (у них наиболее высок риск CПK) рекомендован профилактический прием ингибиторов АПФ. Хотя блокаторы рецепторов к ангиотензину полностью не протестированы, на них возлагают большие надежды в лечении СПК.
Феномен Рейно
Несмотря на появление новых методов терапии феномена Рейно, основу лечения склеродермии в этом варианте составляет поддержание температуры тела. Пациентам рекомендуют использовать перчатки, грелки для рук и другие приспособления для согревания конечностей, носить теплую одежду, особенно в холодные месяцы.
Блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, нифедипин или фелодипин, составляют стартовую терапию феномена Рейно. Применяют также низкие дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, они оказывают благоприятный эффект на агрегацию и активацию тромбоцитов. Наиболее изученный представитель — флуоксетин (прозак). Несмотря на высокую эффективность при СПК, ингибиторы АПФ и блокатор рецепторов к ангиотензину менее эффективны в отношении феномена Рейно.
Ишемию и изъязвления кончиков пальцев часто удается устранить периодическим внутривенным введением илопроста, особенно в зимние месяцы. Кроме того, для лечения рефрактерного феномена Рейно в настоящее время применяют схемы лечения, разработанные для ЛАГ. Два крупных многоцентровых контролируемых исследования бозентана подтвердили снижение вероятности появления новых язв по сравнению с эффектом плацебо. На основании клинических наблюдений было сделано предположение о том, что силденафил позволяет контролировать феномен Рейно. Недостатки существующих методов лечения — высокая стоимость, ограниченность доступа и (часто) нестойкий ответ (хотя иногда и выраженный).
Противовоспалительное лечение склеродермии
В дополнение к сосудистой природе некоторых проявлений склеродермии другие проявления, такие как интерстициальный легочный процесс и миозит, имеют четкий воспалительный компонент. В настоящее время противовоспалительное лечение для склеродермии менее разработано, чем сосудистое. Применение неспецифических, преимущественно иммуносупрессивных, средств предполагает, что иммунологическая активация влияет как на фиброзный, так и на сосудистый компонент.
Циклофосфамид
Циклофосфамид первым стали применять для лечения интерстициального легочного процесса при склеродермии. В одном из последних контролируемых исследований циклофосфамид вызвал увеличение форсированной жизненной емкости лишь на 2,9% больше, чем плацебо. Несмотря на относительно малую эффективность, препарат продолжают назначать. Необходимо создание более эффективных средств.
Аутологичная трансплантация стволовых клеток
Иммуноабляция с восстановлением иммунной системы с помощью аутологичных периферических стволовых клеток показана при тяжелой диффузной форме склеродермии. Экспериментальные исследования показали положительное влияние процедуры на кожу и общее состояние, нейтральное — на пораженные внутренние органы. Продолжающиеся сравнительные исследования трансплантации стволовых клеток и циклофосфамида подтвердят или опровергнут целесообразность такой тактики.
Метотрексат
Рандомизированное контролируемое исследование оценки эффективности метотрексата при лечении склеродермии на ранней стадии показало большую частоту стабилизации процесса по сравнению с плацебо. Значение для клинической практики остается неясным. Метотрексат обычно назначают на ранней стадии диффузной формы заболевания, ограниченной поражением кожи и мышечно-скелетной системы (включая миозит).
Микофенолата мофетил
ММФ не был изучен ни в одном контролируемом исследовании. Опыты его применения показали, что он эффективен при лечении склеродермии на ранних стадиях диффузной формы, включая случаи, осложненные интерстициальным легочным процессом.
Антифиброзная терапия
Фиброз — основной компонент патофизиологии склеродермии, но в настоящее время нет ни одного препарата, предотвращающего процесс фиброзирования с доказанной эффективностью. Неспецифические средства, включая пеницилламин и рекомбинантный человеческий релаксин, оказались неэффективными в клинической практике. Учитывая важность экспрессии трансформирующего фактора роста бета (ТФР) в патогенезе склеродермии, были предприняты попытки создания средств, блокирующих этот продукт. Антитела к ТФР считают безопасными на ранней стадии, однако их клиническую эффективность все еще изучают.
Органоспецифическое лечение склеродермии
Помимо поражений легких, почек и периферических сосудов, при склеродермии большое значение придают лечению поражений желудочно-кишечного тракта. Длительное применение ингибиторов протонной помпы эффективно в лечении гастроэзофагеального рефлюкса (частая хроническая проблема, вызывающая тяжелые осложнения склеродермии). Для облегчения симптомов требуются высокие дозы, иногда необходимо увеличение стандартной терапевтической дозы в 2-3 раза. При необходимости расширяют стриктуры. Расширение вен антрального отдела желудка в настоящее время считают наиболее частой причиной желудочного кровотечения при склеродермии. Расширение вен антрального отдела желудка диагностируют и лечат эндоскопически с помощью лазерной фотокоагуляции.
Атрофия гладкой мускулатуры кишечника приводит к гастропарезу и гипокинезии тонкой кишки. С переменным успехом в лечении указанных проявлений склеродермии применяют прокинетики, включая метоклопрамид и домперидон (последний в США не применяют). При псевдообструкции кишечника с осторожностью подкожно вводят октреотид — аналог соматостатина. Вздутие живота и/или диарея возникают при избыточном росте бактериальной флоры в тонкой кишке. В такой ситуации назначают антибиотики (часто в интермиттирующем режиме для предотвращения формирования резистентности). Обычно назначаются 1- или 2-недельные курсы метронидазола или ципрофлоксацина. Прогрессирование поражения желудочно-кишечного тракта приводит к недержанию кала и запорам. Для борьбы с недержанием назначают антидиарейные средства и изменение поведения, чтобы сформировать биологическую обратную связь. При запорах используют размягчающие стул и слабительные средства.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.