Транквилизаторы

Транквилизаторы (франц. tranquilliser — успокаивать) — группа психотропных препаратов, уменьшающих страх, тревогу, беспокойство, эмоциональную напряженность. Как неврологи, так и психиатры постоянно применяют их при лечении различных вариантов невротического синдрома, психастении, ипохондрии, депрессии, вегетативной дисфункции, легких и умеренных проявлений диссомнии. Кроме того, терапевты и врачи других специальностей широко используют транквилизаторы наряду с седативными средствами и антидепрессантами для нормализации эмоциональной сферы, вегетативных функций, что нередко необходимо при лечении больных разного профиля.

Список транквилизаторов

Производные бензодиазепина

• Бромазепам
• Алпразолам
• Гидразинокарбонилметилбромфенилдигидробенздиазепин
• Диазепам
• Клоназепам
• Клоразепат дикалия
• Лоразепам
• Медазепам
• Оксазепам
• Празепам
• Тофизопам
• Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин
• Хлордиазепоксид
• Эстазолам

Производные пропандиола

• Мепробамат

Препараты разных групп

• Бенактизин
• Бензоклидин
• Буспирон
• Гидроксизин
• Тетраметилтетраазабициклооктандион
• Триметозин
• Аминофенилмасляная кислота

Механизм действия, эффекты транквилизаторов

Признано, что в основе действия транквилизаторов есть их влияние на бензодиазепиновые рецепторы, обнаруженные в мозге в 1978 г. Эти рецепторы особенно широко представлены в лимбической системе. Известно несколько вариантов бензодиазепиновых рецепторов, при этом взаимодействие с ними отдельных транквилизаторов сопровождается определенной спецификой возникающих реакций. Наиболее изучена функция бензодиазепиновых рецепторов подтипов ω-1, ω-2. Препараты, связывающиеся с ω-1- рецепторами, обладают значительным снотворным эффектом.

Открытие бензодиазепиновых рецепторов позволило предположить существование анксиолитической (антиневротической) системы и начать интенсивный поиск селективных носителей регулирующей информации — лигандов, а также медиаторов, связывающихся с определенными бензодиазепиновыми рецепторами. Результатом таких исследований стала реализация надежд на открытие новых, эффективных транквилизаторов и других психотропных ЛС, способствующих лечению неврозов, психических и психосоматических расстройств.

Многие препараты, обладающие транквилизирующим действием, не зарегистрированы (клобазам, клоразепат дикалия, празепам, эстазолам, гиндарин, триметозин).

Фармакокинетика транвилизаторов

Все анксиолитики принадлежат к липофильным соединениям и практически полностью всасываются. Особенно высокой степенью липофильности обладают некоторые бензодиазепины, например диазепам. Различия в скорости всасывания препаратов в кишечнике обусловливает то, что время достижения их максимальной концентрации в крови варьирует в пределах 0,5-8 ч.

С кровотоком транквилизаторы проникают сквозь гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в мозг, при этом уровень накопления в крови и спинномозговой жидкости вскоре практически выравнивается. У беременных транквилизаторы могут проникать через плаценту, а у кормящих матерей попадают в грудное молоко, где концентрация препаратов составляет приблизительно 10% их содержания в крови кормящей матери.

Метаболизируются бензодиазепины главным образом ферментами печени; только клоразепат дикалия и празепам подвергаются метаболизму в основном в тонкой кишке.

Экскреция большинства транквилизаторов происходит через почки в виде продуктов метаболизма. В неизмененном виде выделяется лишь около 1% препарата.

Лечение транквилизаторами

Для купирования панических атак, сопровождаемых сердечно-сосудистыми и кишечными нарушениями (такими как симпатоадреналовые пароксизмы, парасимпатические пароксизмальные состояния), применяют алпразолам и диазепам. При неврозоподобных синдромах у пациентов с разными соматическими заболеваниями применяют те же препараты, обычно в небольших дозах. Предпочтительны средства, не вызывающие выраженного седативного и значительного миорелаксирующего эффекта.

При тяжелых психосоматических заболеваниях (в частности, язвенной болезни, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца) применение транквилизаторов целесообразно, если больные находятся в состоянии эмоционального напряжения, с целью премедикации при различных диагностических и лечебных манипуляциях (например, эндоскопическом исследовании, посещении зубного врача).

При климактерических невротических и вегетативных нарушениях хороший эффект оказывают тофизопам, а также другие транквилизаторы, самостоятельно или в сочетании с гормональной терапией.

Транквилизаторы применяют при лечении алкоголизма в периоды уверенного воздержания от приема спиртного, поскольку между ними существует параллельная толерантность и перекрестная зависимость, позволяющая временно «возмещать» потребность в алкоголе назначением больших доз транквилизаторов.

В начальной стадии лечения хронического алкоголизма транквилизаторы применяют для купирования «малого» абстинентного синдрома, обычно проявляющегося нарастающим тремором, раздражительностью, отвращением к пище и тошнотой. Эти симптомы возникают вскоре (через несколько часов) после прекращения приема спиртных напитков и обычно продолжаются до 2 суток. Для купирования абстинентного синдрома нужны большие дозы транквилизаторов с сильным антиневротическим, вегето-стабилизирующим и противотревожным действием. Тогда необходимо добиться выраженного седативного, снотворного эффекта. С этой целью чаще применяют хлордиазепоксид, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам). При психомоторном возбуждении в стадии абстиненции парентерально вводят гидроксизин. В течение нескольких суток дозу транквилизаторов постепенно снижают, при этом желательно некоторое время поддерживать достаточный седативный или легкий снотворный эффект. Одновременно больному проводят дезинтоксикационную и общеукрепляющую терапию.

Дальнейшее лечение больного хроническим алкоголизмом требует комплексного подхода и дифференцированной психотропной терапии, обычно с применением транквилизаторов. В таких случаях подбор препаратов и их дозы зависит от характера основного психоэмоционального синдрома. При астеническом и анергическом синдромах действенны транквилизаторы с легким стимулирующим, антидепрессивным и/или сильным вегето-стабилизирующим эффектом: медазепам, тофизопам, при тревожном синдроме — транквилизаторы с седативным эффектом: бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам), аминофенилмасляная кислота (фенибут).

По некоторым данным, при комплексном лечении больных с никотиновой зависимостью целесообразно применение тетраметилтетраазабициклооктандиона (мебикара) в течение 6 нед.

При эпилепсии для купирования серии припадков показано парентеральное введение диазепама или лоразепама.

Транквилизаторы с дополнительным противосудорожным и миорелаксирующим действием (например, бромдигидро-хлорфенилбензодиазепин — феназепам, диазепам, хлордиазепоксид, аминофенилмасляная кислота — фенибут), назначают и при различных гиперкинезах: тиках, блефароспазме, миоклонии, лицевом гемиспазме и параспазме, хорее, атетозе.

При синдроме беспокойных ног и периодических движениях во сне применяют различные бензодиазепиновые транквилизаторы (диазепам, лоразепам, клоназепам).

При болевых синдромах (таких как псев-достенокардитические боли, невралгии, зубная боль) применение транквилизаторов (например, тофизопама, диазепама, бромдигидрохлорфенилбензодиазепина — феназепама, тетраметилтетраазабициклооктандиона — мебикара) повышает порог боли и нередко позволяет снижать дозу одновременно применяемого анальгетика.

При функциональных кардиалгиях и головных болях показаны транквилизаторы с вегетостабилизирующим и антиневротическим действием, в частности темазепам.

При болевом синдроме с повышением мышечного тонуса, в частности, при локальном мышечном напряжении у больных с деструктивными изменениями в позвоночнике, поражении мышечно-связочного аппарата, артрозах и посттравматических рефлекторных спазмах, применяют транквилизаторы с миорелаксирующим действием: мепробамат, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам), хлордиазепоксид, обычно с анальгетиками.

При проведении кинезотерапии у больных с мышечным тонусом и контрактурами назначают диазепам, хлордиазепоксид в средней дозе за час до начала сеанса. Аналогичное лечение проводят при судорогах, крампи.

Купирование психомоторного возбуждения у соматических больных, например при геморрагических инсультах или черепно-мозговых травмах, обычно начинают с парентерального введения диазепама, при необходимости его вводят повторно. При развитии выраженного психомоторного возбуждения в стадии восстановления после тяжелой травмы головы, также у больных с метаболическими нарушениями и лекарственной интоксикацией применяют бензодиазепины короткого действия, например лоразепам. Применяют также гидроксизин, реже другие транквилизаторы с седативным действием. При недостаточном эффекте используют нейролептики.

При зуде у больных дерматитом, рвоте или аллергических реакциях применяют гидроксизин.

Как дополнительное средство транквилизаторы показаны при многих заболеваниях, в развитии или обострении которых имеет значение повышенное психоэмоциональное напряжение (например, при мигрени, дисменорее, мышечно-тонических вертеброгенных синдромах).

При сочетании умеренных невротических нарушений с кашлем можно назначить бенактизин, обладающий противокашлевой, антиневротической и холинолитической активностью.

Для премедикации и в послеоперационном периоде применяют гидроксизин, аминофенилмасляную кислоту (фенибут).

У пожилых больных предпочтительны транквилизаторы без выраженных побочных эффектов: бензоклидин, диазепам, оксазепам, тофизопам в средних терапевтических и уменьшенных дозах. Следует отметить, что метаболизм оксазепама с возрастом не меняется, поэтому этот препарат можно назначать в обычной дозе. Пожилым больным необходимо с осторожностью назначать препараты с выраженным седативным и миорелаксирующим действием, в частности бромдигидрохлорфенилбензо-диазепин (феназепам).

Пациентам с повышенным психоэмоциональным напряжением, работа которых требует концентрации внимания, запоминания, в некоторых случаях рекомендуют «дневные» транквилизаторы: тофизопам, медазепам.

Курсовое применение транквилизаторов показано при неврозах, психофизиологических нарушениях, неврозоподобных синдромах у соматических больных и при других состояниях, в основе которых лежит хроническое повышенное психоэмоциональное напряжение. Транквилизаторы с седативным действием обычно назначают в первые дни в минимальных дозах, при этом большую часть суточной дозы больной принимает во второй половине дня и на ночь. Постепенно, в течение 4-7 дней, дозу увеличивают до терапевтической. В тяжелых случаях сразу начинают с терапевтической дозы, при необходимости ее вводят парентерально. Транквилизаторы со слабым седативным действием, стимулирующим эффектом также можно назначать, сразу начиная с предполагаемой терапевтической дозы.

Длительность приема оптимальной терапевтической дозы зависит от тяжести психоэмоциональных нарушений и составляет в среднем 2 нед с постепенным снижением дозы и отменой препарата. Особенно важна постепенная отмена транквилизаторов при приеме больших доз ЛС с коротким периодом полувыведения для профилактики синдрома отмены. Длительные курсы лечения транквилизаторами ведут к развитию толерантности, свойственной большинству препаратов этой группы, поэтому при необходимости дальнейшего лечения ими рекомендуют делать перерывы или заменять используемый транквилизатор другим, близкий по фармакологическим параметрам, но желательно с относительно более коротким периодом полувыведения. Вернуться к прежнему препарату обычно возможно через 4-6 нед.

В ситуациях, способствующих обострению невротических нарушений пациента, целесообразен профилактический курс лечения наиболее подходящим транквилизатором в оптимальной дозе в течение 1-2 нед. Периодическое применение транквилизаторов показано, в частности, больным тяжелыми психосоматическими и другими заболеваниями, обострение которых может быть спровоцировано стрессовой ситуацией, или в случаях, когда психоэмоциональная реакция является следствием обострения соматической болезни.

Обычно пациентам с явлениями эмоционального перенапряжения в случае предстоящих неприятных или болезненных диагностических или лечебных манипуляций накануне, перед сном, назначают транквилизатор со снотворным действием, а за 2 ч до такой манипуляции вводят одну или две средние терапевтические дозы препарата с выраженным анксиолитическим, транквилизирующим эффектом: диазепам, лоразепам, клоназепам. Кроме того, иногда целесообразно парентеральное введение хлордиазепоксида.

Переносимость, побочные эффекты транквилизаторов

Передозировка транквилизаторов или их чрезмерно длительное применение иногда приводит к лекарственной интоксикации, которую характеризуют головная боль, головокружение, нистагм, диплопия, дизартрия, диспепсия, анемия, лейкопения. В таких случаях целесообразно постепенное снижение дозы ЛС.

Токсические реакции нечасто сопровождают лечение транквилизаторами. Обычно интоксикация более выражена у пожилых людей, при нарушениях печени, сочетании лечения транквилизаторами с приемом других психотропных препаратов, угнетающих ЦНС, с употреблением алкоголя. Следовательно, при назначении транквилизаторов пожилым людям лечение следует начинать с малой дозы с последующим постепенным ее наращиванием до достаточной терапевтической, которая обычно значительно ниже средней.

При пролонгированных курсах лечения транквилизаторами из группы бензодиазепинов с длительным периодом полувыведения возможна кумуляция препарата, накопление в тканях, что бывает, когда интервал между приемами препарата менее 24 ч. В таких случаях повышается возможность лекарственной интоксикации, особенно у пожилых пациентов. При этом возможно развитие анемии, лейкопении, диспепсии, появление головной боли, головокружения, реже психомоторного возбуждения и бреда, исчезающих после отмены препарата. Выраженная острая или хроническая интоксикация транквилизаторами может привести к сопору, необходимости реанимационной помощи. Длительное парентеральное введение бензодиазепинов приводит к повышению активности креатинфосфокиназы (КФК) в крови, что необходимо иметь в виду при рассмотрении вероятности у больного инфаркта миокарда. Внутривенное введение бензодиазепинов вызывает флебит приблизительно у 4% больных.

Примерно у 1% больных, принимающих транквилизаторы, отмечено развитие парадоксальных невротических реакций: психомоторного возбуждения, эмоциональной раздражительности, гнева, слез и подобных проявлений, что обычно связывают с генетически обусловленными особенностями метаболизма.

Плохая переносимость транквилизаторов иногда (редко) проявляется аллергическими реакциями (такими как зуд, крапивница), обычно требующими отмены или замены ЛС.

Из побочных проявлений при применении транквилизаторов группы бензодиазепинов особого внимания заслуживают дыхательная недостаточность, парадоксальные реакции с беспокойством и изменением сознания (чаще у больных с органическим поражением ЦНС). Таким больным свойственно развитие толерантности, а иногда и психической или физической зависимости. В последнем случае при быстрой отмене препарата может развиться синдром абстиненции, чаще при лечении бензодиазепинами с периодом полувыведения менее 24 ч.

Есть мнение о возможном тератогенном действии бензодиазепинов, особенно при приеме в I триместре беременности.

Противопоказания для транквилизаторов

Прежде всего, прием противопоказан при повышенной чувствительности, а также к их компонентам (или к какому-либо препарату той же химической группы). Противопоказанием к применению всех транквилизаторов признаны также I триместр беременности.

Препараты со значительным седативным и миорелаксирующим действием, такие как бенактизин, бромазепам, гидроксизин, клобазам, лоразепам, мепробамат, темазепам, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам), аминофенил-масляная кислота (фенибут), хлордиазе-поксид, противопоказаны при миастении и при дыхательной недостаточности. При этих состояниях с осторожностью применяют и дневные транквилизаторы, которые также иногда вызывают миорелаксирующий эффект.

Использование бенактизина, гидроксизина, медазепама и других транквилизаторов, обладающих выраженным холинолитическим действием, противопоказано при глаукоме, аденоме предстательной железы. При назначении алпразолама, ло-разепама, диазепама, хлордиазепоксида, оксазепама необходимы осторожность и контроль внутриглазного давления, поскольку эти препараты провоцируют увеличение секреции водянистой влаги глаза и повышение внутриглазного давления.

При органических заболеваниях ЦНС надо избегать использования лоразепама, клоразепата дикалия, алпразолама, возможные побочные явления которых обусловлены выраженным влиянием на структуры ЦНС и их функции.

При склонности пациента к злоупотреблению лекарствами, особенно при наркомании и хроническом алкоголизме, нельзя назначать транквилизаторы с длительным периодом полувыведения, к которым чаще развивается зависимость (алпразолам, клобазам, лоразепам, медазепам, мепробамат, тофизопам, триметозин, эстазолам).

Применение всех транквилизаторов противопоказано лицам, чья деятельность требует внимания, быстрой и адекватной реакции (например, водителям транспорта, авиадиспетчерам).

Бензодиазепины противопоказаны при лечении беременных.

Предостережения

Поскольку транквилизаторы проникают в молоко кормящей матери, то их применения в период кормления ребенка следует избегать. Надо соблюдать осторожность при назначении транквилизаторов пациентам, когда работа требует быстрых решений и двигательных реакций.

Взаимодействие

Транквилизаторы нежелательно сочетать с антидепрессантами ингибиторами моноаминоксидазы. Кроме того, производные бензодиазепина. мепробамат индуцируют ферменты, метаболизирующие фенитоин, глюкокортикоиды, антикоагулянты, противозачаточные средства для приема внутрь и, следовательно, могут привести к уменьшению их эффективности.

Одновременное применение диазепама, бромдигидрохлорфенилбензодиазепина (феназепама) и противоэпилептических препаратов (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, вальпроаты) приводит к взаимному потенцированию их действия. Транквилизаторы усиливают действие седативных и снотворных препаратов, нейролептиков.

Транквилизаторы из группы производных бензодиазепина с холинолитическим эффектом в сочетании с холинолитическими средствами (например, ганглио-блокаторами, тригексифенидилом) могут усугубить побочные явления последних.

Хлордиазепоксид и диазепам усиливают действие антиаритмических средств, лидокаина.

Спиронолактон и фенобарбитал могут активизировать метаболизм бензодиазепинов. Циметидин и контрацептивы для приема внутрь ингибируют метаболизм диазепама, хлордиазепоксида, темазепама, оксазепама, лоразепама.

Все транквилизаторы, кроме тофизопама, уменьшают толерантность к алкоголю, и их сочетание с алкоголем может привести к непредсказуемым реакциям.