Болезнь кленового сиропа

Декарбоксилирование лейцина, изолейцина, ва­лина осуществляется дегидрогеназой разветвленных а-кетокислот. При недостаточности дегидрогеназы разветвленных а-кетокислот раз­вивается болезнь кленового сиропа, получившая свое название из-за специфического запаха мочи больных. На основании кли­нической картины и реакции больных на введение тиамина различают пять фенотипов этого заболе­вания.

Классическая болезнь кленового си­ропа

Эта форма характеризуется наиболее тяже­лыми клиническими проявлениями. При рождении ребенок выглядит здоровым, но уже на первой неде­ле жизни начинает плохо сосать и у него возникает рвота. Через несколько дней развивается затормо­женность, переходящая в кому. При физикальном обследовании обнаруживают ригидность мышц с опистотонусом. Периоды повышения мышечного тонуса перемежаются приступами вялости мышц. Неврологические симптомы часто принимают за проявления сепсиса и менингита. В большинстве случаев возникают судороги на фоне гипоглике­мии. Однако, в отличие от других приступов гипогликемии, коррекция глюкозы в крови не улучшает состояния больных. При обычном исследовании иногда находят лишь метаболический ацидоз. Без лечения ребенок по­гибает в первые недели или месяцы.

Специфический запах мочи, пота и ушной серы позволяет заподозрить диагноз, ко­торый подтверждается аминокислотным анализом, последний обнаруживает очень высокий уровень лейцина, изолейцина, валина и аллоизолейцина. Содержание аланина при этом снижено, у концентрация лейцина обычно наиболее высока. В моче присутствуют большие количества лейцина, изолейцина, валина, а также соответствующих кетокислот. В остром периоде КТ и МРТ обнаруживают отек головного мозга, наиболее выраженный в мозжечке, заднем стволе и ножке, а также внутренней кап­суле. Впоследствии могут появляться признаки гипомиелинизации и атрофии мозга.

В остром периоде лечение направлено на бы­строе удаление разветвленных аминокислот и их метаболитов из тканей и крови. Поскольку почки слабо выводят эти соединения, одно только введе­ние жидкости практически не помогает. Наиболее эффективные методы — перитонеальный диализ или гемодиализ, которые следует проводить без промедления. Обычно уже через 24 ч содержание лейцина, изолейцина, валина в плазме значитель­но снижается. Во избежание усиленной потери белка необходимо вводить достаточное количество калорий и белка внутривенно или внутрь.

После ликвидации острого состояния пациентов переводят на синтетическую диету без разветвленных аминокислот. Поскольку лейцин, изолейцин, валин в организме не образу­ются, к диете следует добавлять небольшое их ко­личество, строго контролируя их уровни в плазме.

При резком снижении концентрации изолейцина в плазме у детей развивается состояние, напомина­ющее энтеропатический акродерматит. Добавле­ние изолейцина к диете быстро и полно устраняет соответствующие симптомы. Диетотерапия должна продолжаться до конца жизни. В нескольких слу­чаях с успехом провели трансплантацию печени, после операции дети смогли переносить обычную диету.

Отдаленный прогноз при классической болез­ни кленового сиропа остается неопределенным. Любой стресс может вызвать тяжелый кетоацидоз, отек мозга и смерть. Часто наблюдаются психические и неврологиче­ские осложнения.

Легкая (промежуточная) форма болезни кле­нового сиропа

При данной форме болезни легкие клинические симптомы появляются у детей старше 1 мес. Нарушения ЦНС развиваются постепенно, проявляются некоторым отставанием психи­ческого развития (заметным обычно после 5-ме­сячного возраста). Иногда возникают судороги. От детей исходит запах кленового сиропа, в моче умеренное количество разветвленных аминокис­лот и соответствующих кетокислот. Концентрация лейцина, изолейцина, валина в плазме несколько повышена; уровень лактата, пирувата нормаль­ный. Диагноз в таких случаях обычно устанавли­вают лишь во время интеркуррентных заболева­ний, когда могут появляться признаки и симптомы классической формы болезни. Активность деги­дрогеназы составляет 3-30 % нормы. Клинические проявления у некоторых больных сходны с таковы­ми при тиаминчувствительной форме заболевания.

Поэтому следует попытаться применить тиамин. Диета должна быть такой же, как при классической форме болезни.

Тиаминчувствительная форма болезни кле­нового сиропа

В ряде случаев приступообразной или легкой болезни кленового сиропа введение детям больших доз тиамина резко улучшает кли­ническое состояние и биохимические показатели. Иногда улучшение наступает при применении тиамина уже в дозе 10 мг/сут, но в других случа­ях требуются дозы до 200 мг/сут на протяжении по меньшей мере 3 нед. Необходима также диета без разветвленных аминокис­лот. Активность фермента у таких больных состав­ляет 2-40% нормы.

Болезнь кленового сиропа, обусловленная недостаточностью субъединицы Е3 (дигидро-липоилдегидрогеназы)

Эта форма заболевания встречается крайне редко. Она характеризуется не только признаками и симптомами, сходными с теми, которые наблюдаются при промежуточной форме болезни, но и лактатацидозом, поскольку субъединица Е3 входит в состав и пируватдегидрогеназы и а-кетоглутаратдегидрогеназы. Не­врологические симптомы, наблюдающиеся после 2-месячного возраста, включают гипотонию мышц и задержку развития. Нарушения движений про­грессируют до атаксии. Смерть может наступить в раннем детстве.

При лабораторном исследовании постоянно об­наруживается лактатацидоз с высоким содержа­нием лактата, пирувата, аланина в плазме. Кон­центрация разветвленных аминокислот умеренно повышена. В моче большие количества лактата, пирувата, а-кетоглутарата.

Эффективные методы лечения отсутствуют. Диета без разветвленных аминокислот и большие дозы тиамина, биотина не спасают больных.

Генетика и распространенность болезни кленового сиропа

Все формы этого заболевания наследуются аутосомно-рецессивно. Встречается с частотой 1:185000. Классическая форма болезни особенно распростра­нена среди членов секты меннонитов в США, где ее частота составляет 1:176.

Сейчас с успехом осущест­вляются массовые обследования новорожденных на болезнь кленового сиропа. Пренатальная диаг­ностика — определение активности фер­мента в культуре амниоцитов, тканевой культуре ворсин хориона или непосредственно в биоптатах этих ворсин.