Дисульфирам (тетраэтилтиурама дисульфид) и сходные по строению вещества используются как катализаторы при вулканизации резины (добавлении к ней серы). В начале 1990-х гт. у рабочих, контактировавших с дисульфирамом, была отмечена непереносимость алкоголя. Это открытие дало начало использованию дисульфирама для лечения алкоголизма.
Он и сейчас широко используется, хотя его эффективность спорна. Токсические эффекты дисульфирама могут проявляться при его взаимодействии с этанолом (так называемая антабусная реакция, из-за коммерческого названия «Антабус»), при острой передозировке и при длительном применении.
Фармакокинетика
Дисульфирам хорошо растворяется в жирах и почти не растворяется в воде. Попадая в организм, препарат всасывается в неизмененном виде или превращается в кислой среде желудка в диэтилдитиокарбаминовую кислоту (диэтилдитиокарбамат). Последняя в кислой среде также нестабильна и поэтому либо быстро всасывается, либо самопроизвольно разлагается до сероуглерода и диэтиламина, либо образует комплекс с медью — диэтилдитиокарбамат меди. Около 70—90% принятого в терапевтической дозе дисульфирама всасывается именно в виде этого комплекса. При приеме 250 мг дисульфирама его максимальная сывороточная концентрация достигается через 8—10 ч. Как дисульфирам, так и его метаболиты имеют высокое сродство к белкам плазмы. Срок действия дисульфирама больше суток.
Антабусная реакция
При употреблении алкоголя на фоне дисульфирама антабусная реакция в большинстве случаев наступает в течение 15 мин, достигает максимума в течение часа, а затем в течение нескольких часов стихает, хотя иногда симптоматика сохраняется вплоть до полного выведения этанола и прекращения образования ацетальдегида. К проявлениям антабусной реакции относятся покраснение, чувство жара в лице, во всем теле, инъекция конъюнктив, зуд, крапивница, потливость, головокружение, дурнота, головная боль, рвота, боль в животе. К сердечно-сосудистым нарушениям относятся сердцебиение, боль в груди и одышка. Часто встречаются тахикардия и артериальная гипотония, причем ортостатическая гипотония может привести к обмороку. На ЭКГ признаки ишемии миокарда обнаруживаются нечасто и только при тяжелой артериальной гипотонии. К редким осложнениям относятся шок, артериальная гипертония, бронхоспазм и метгемоглобинемия. Следствием рвоты могут быть разрыв пищевода и внутричерепное кровоизлияние.
Диагностика
При подозрении на токсическое действие дисульфирама, будь то вследствие его острой передозировки, длительного приема или антабусной реакции, определение концентрации этого препарата в крови малоинформативно. Гораздо важнее подтвердить наличие этанола, поскольку это поможет определить возможную продолжительность симптоматики. Для возникновения антабусной реакции достаточно очень небольшого количества этанола, принятого внутрь или даже нанесенного на кожу, поэтому иногда при наличии этой реакции этанол в крови не определяется.
Лечение
Лечение действия дисульфирама в основном симптоматическое. Вывести дисульфирам из организма сложно. Промывание желудка бесполезно, так как этанол всасывается быстро, к тому же у большинства больных бывает рвота. Для устранения тошноты используют противорвотные средства, а для уменьшения кожной реакции — Н1-блокаторы (в частности, дифенгидрамин). Предпочтительно парентеральное введение препаратов, обеспечивающее 100% биодоступность. При гиповолемии показана инфузия солевых растворов. Если после их введения сохраняется артериальная гипотония, назначают сосудосуживающие препараты. Применение сосудосуживающих препаратов прямого действия, в частности норадреналина, оправдано и с патофизиологической точки зрения, поскольку дисульфирам ингибирует необходимую для синтеза норадреналина дофамин-р-монооксигеназу.
Для предотвращения образования ацетальдегида используют метил-пиразол — препарат, ингибирующий алкогольдегидрогеназу. В испытаниях на добровольцах прием метилпиразола приводил к мгновенному снижению сывороточной концентрации ацетальдегида и быстрому клиническому улучшению. Поэтому он может считаться антидотом дисульфирама. Этанол можно вывести из организма при помощи гемодиализа. Однако как метилпиразол, так и гемодиализ назначаются только по жизненным показаниям и только больным, не поддающимся стандартной терапии.
Острая передозировка дисульфирама
Клиническая картина
Острая передозировка дисульфирама встречается нечасто и обычно не приводит к угрожающим жизни состояниям. У большинства больных симптомы отравления развиваются в течение 12 ч, а к исходу 24 ч разрешаются. Самыми частыми симптомами бывают тошнота, рвота и боль в животе. Могут быть признаки угнетения ЦНС, от сонливости до комы. Редко встречаются метаболический ацидоз, дизартрия и двигательные нарушения, включая миоклонию, атаксию, дистонию и акинезию. Возможно, двигательные нарушения связаны с прямым действием сероуглерода на базальные ядра. Сенсомоторная нейропатия, слабость и психоз также встречаются нечасто. У детей ведущим симптомом является снижение мышечного тонуса. В отдельных случаях неврологические нарушения могут сохраняться неделями или месяцами.
Лечение
В отсутствие противопоказаний назначают активированный уголь, 1 г/кг. Промывание желудка и кишечника в случае изолированного отравления дисульфирамом требуется редко. Сироп ипекакуаны также не назначают — он содержит этанол, который способен спровоцировать антабусную реакцию. Проводят обычное поддерживающее лечение.
Длительное употребление дисульфирама
О побочных эффектах дисульфирама известно в основном из отдельных сообщений. Токсичность при длительном лечении дисульфирамом мало зависит от дозы, а период от начала лечения до появления симптомов может быть различным. Чаще всего наблюдаются реакции со стороны печени, кожи и ЦНС. Обычно встречаются тошнота, сонливость, дурнота, головная боль, металлический привкус во рту, неприятный запах из рта и от кожи (описывается как запах меди или чеснока), снижение полового влечения, импотенция и артериальная гипертония.
Поражения печени варьируют от бессимптомного повышения уровня аминотрансфераз до молниеносного развития печеночной недостаточности и смерти. Механизм неясен и, возможно, связан с индивидуальной непереносимостью дисульфирама. Поражение печени развивается через 2 нед — 6 мес от начала лечения. Дерматозы на фоне лечения дисульфирамом включают эритродермию, контактный дерматит, крапивницу, зуд, угри и желтизну ладоней. К серьезным неврологическим и психическим расстройствам относятся спутанность сознания, нарушение памяти, атаксия, паркинсонизм, эпилептические припадки, нейропатия зрительного нерва, кома, полинейропатия, психозы, депрессия, кататония и органический психосиндром.
Лечение
При появлении признаков интоксикации препарат отменяют. Рекомендуется определение уровня аминотрансфераз как до начала лечения, чтобы определить исходный уровень, так и в процессе терапии. В отсутствие симптомов интоксикации определение уровня аминотрансфераз должно проводиться каждые 2 нед в начале лечения дисульфирамом и каждые 3—6 мес в последующем.