Причиной задержки полового развития чаще есть гипогонадизм (гипергонадотропный и гипогонадотропный).
Осмотр ребенка с задержкой полового развития
При объективном обследовании необходимо учитывать перечисленные ниже сведения:
Рост, массу тела, распределение жировой ткани.
Пропорции тела. Поскольку в большей части рост позвоночника в подростковом возрасте опосредуется половыми гормонами, у пациентов с задержкой полового развития при отсутствии другой эндокринопатии существует тенденция к большой длине ног в сравнении со спиной — так называемые евнухоидные пропорции.
Гирсутизм.
Лануго, которое может быть признаком нарушения питания.
Рубцы от грыжесечения или других оперативных вмешательств.
Размеры наружных половых органов (измеряется длина осторожно вытянутого полового члена). При наличии анатомических аномалий развития полового тракта или отсутствия матки, проявляющегося первичной аменореей без отставания других половых признаков при задержке полового развития, показано проведение УЗИ, исследований под анестезией или лапароскопии.
Крипторхизм.
Дисморфические проявления.
Признаки заболевания щитовидной железы.
Неврологические знаки.
Гинекомастия.
Лакторея.
Состояние обоняния.
Интерпретация полученных данных о задержке полового развития
Типичные дизморфические признаки и низкий рост = синдром Ульриха-Тернера.
Необходимо помнить, что у 40% девочек с синдромом Ульриха-Тернера нет каких-либо внешних фенотипических аномалий.
Дисморфические признаки, низкий рост и ожирение = синдром Прадера-Вилли.
Дизморфические признаки, другие аномалии типа пигментного ретинита = синдромы нарушения развития типа синдромов Барде-Бидла или Лоренса-Муна [согласно ЭСМТ, болезнь, характеризующаяся ожирением, гипогенитализмом, пигментным ретинитом, задержкой умственного развития, полидактилией и синдактилией; предположительно наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, называется синдромом Лоренса-Муна-Барде-Бидла].
Другие специфические дизморфические синдромы и гипогонадизм.
Высокий рост, диспропорциональное строение тела и крипторхизм или маленькие плотные яички = синдром Клайнфелтера.
Мальчик с недостаточной вирилизацией, гинекомастией и гипертензией = поздно дебютировавший дефицит 17а-гидроксилазы.
Мальчик с недостаточной вирилизацией или фенотипическая девочка 46XY с поздней вирилизацией = поздно дебютировавший парциальный дефицит 17-кетостероидредуктазы (или 17р-гидроксистероид дегидрогеназы); синдром частичной нечувствительности к андрогенам.
Нарушение развития молочных желез, часто сопровождающееся повышением активности андрогенов надпочечников = дисгенезия гонад.
Гипогонадизм, алопеция, витилиго, кандидоз = аутоиммунная полиэндокринопатия III c.
Задержка развития в семейном анамнезе (как правило, родителя того же пола или сиблинга) = конституциональная задержка роста и полового созревания.
Выраженная худоба или потеря массы тела, нарушения приема пищи и поведения в отношении пищи = нервная анорексия. Анорексия в прошлом может вызвать выраженное отставание полового созревания на многие годы после успешной прибавки массы тела. Кроме того, задержку развития может вызвать психиатрическая проблема — простой страх ожирения, сопровождающийся пищевыми ограничениями.
Аносмия, маленький половой член и яички или крипторхизм = синдром Кальманна.
Гипогонадизм и лакторея = пролактинома.
Гипогонадизм в сочетании с гипотиреозом и низким ростом = пангипопитуитаризм.
Дополнительные обследования при задержке полового развития
На основании анамнеза заболевания и объективного обследования можно выставить предварительный диагноз. В дальнейшем необходимо определить базальную концентрацию тестостерона или эстрадиола, гонадотропина, а также оценить костный возраст. Для оценки функции половых желез информативно определение уровня ингибина. При постоянном гиперили гипогонадотропном гипогонадизме костный возраст может быть выше 11 лет (у девочек) и 13 лет (у мальчиков) при отсутствии признаков полового созревания; при временном дефиците это встречается нечасто. Дополнительные исследования зависят от вида задержки полового созревания – гипо или гипергонадизма.
Гипергонадотропный гипогонадизм
Гипергонадотропный гипогонадизм диагностируют при увеличении концентрации гонадотропинов; часто концентрация ФСГ значительно превышает таковую ЛГ.
Даже при нормально сформированных половых органах показано проведение кариотипирования. Для исключения тканевого мозаицизма необходимо взять образцы крови и фибробластов.
При наличии гипертензии в диагностике нарушений синтеза стероидов поможет определение профиля стероидов надпочечников в моче.
При наличии полосковидных половых желез на УЗИ органов малого таза выявляются отсутствующие или маленькие допубертатные яичники.
Если у мальчика не удается пропальпировать яички, их локализация может устанавливаться по данным УЗИ либо в паховом канале, либо во внутрибрюшной полости. Для определения функционирующей ткани гонад можно провести короткую ХГЧ-пробу. Назначение ЛГ-подобного лекарственного препарата вызывает выработку эстрогена и тестостерона, что можно выявить путем повышения их значений относительно базального уровня. Иногда для точного доказательства отсутствия ткани гонад необходимо проведение длинной пробы.
Мальчикам, у которых не пальпируются половые железы, повышена концентрация тестостерона в ответ на ХГЧ, а при УЗИ не выявлено локализации герминогенной ткани, показано проведение лапароскопии для оценки возможности проведения орхидопексии или гонадэктомии для предотвращения малигнизации.
При наличии положительного семейного анамнеза или соответствующих клинических симптомов показано определение антител к щитовидной железе, надпочечникам и яичникам.
Концентрация ингибина А у девочек и ингибина В у обоих полов — ценный маркер функции половых желез. Уровень ингибина А, вырабатываемого желтым телом, падает перед повышением уровня ФСГ при поражении яичников. Уровень ингибина В, вырабатываемого клетками гранулезы у женщин и клетками Сертоли у мужчин, падает до поражения яичников или яичек, например, после лучевой терапии; его уровень вновь повышается при нормализации функции яичек.
Гипогонадотропный гипогонадизм
Для дифференциации постоянного и временного дефицита гонадотропина показано проведение пробы с люлиберином. Результаты исследования могут быть двузначными: отсутствие повышения концентрации гонадотропина — признак центрального гипогонадизма, нечеткий ответ может наблюдаться непосредственно перед началом задержки полового созревания. Именно поэтому дифференциальная диагностика частичного центрального дефицита может представлять определенные трудности без повторных исследований перед курсами лечения и после них.
При низкорослости и признаках гипотиреоза показано проведение функциональных проб передней доли гипофиза — базальной функции щитовидной железы (Т4с), а также визуализация ЦНС при доказанном множественном дефиците.
В редких случаях низкорослость и удлиненные ноги в сравнении со спиной, что наблюдается при задержке полового созревания, может симулировать легкие формы спондилоэпифизарной дисплазии, требующей исследования скелета.
Лечение
Гипергонадотропный гипогонадизм
Лечение задержки полового развития у мальчиков
Консультирование мальчиков проводится с учетом необходимости проведения лечения (длительный прием тестостерона) бесплодия и протезирования яичек. Лечение тестостероном начинают примерно в 12,5 лет (50-100 мг однократно ежемесячно с помощью введения депо внутримышечно или внутрь тестостерона по 40 мг через день с увеличением ежедневной дозы через 6 мес) для обеспечения нормального физического и психосоциального развития, нормальной сексуальной функции, защиты сердечно-сосудистой системы и минеральной плотности кости. Протезирование обычно проводят в конце пубертатного периода и на фоне снижения дозы тестостерона (250 мг депо внутримышечно 1 раз в 3 нед или тестостерона андекаоната по 80-240 мг внутрь ежедневно) для достижения нормального уровня сексуальной активности.
Лечение задержки полового развития у девочек
Лечение у девочек включает назначение эстрогенов для стимулирования развития молочной железы, предотвращения остеопороза и нормального психосоциального развития. Часто применяется этинилэстрадиол. Начальная доза составляет 0,05 мг/кг внутрь (обычно около 2 мг/сут или через день). Альтернативный способ введения — пластырь, содержащий 25 мг, который разрезают на половину и четвертинки и обеспечивают трансдермальное введение низких доз препарата. Первоначальные низкие дозы, вероятно, увеличивают конечный рост благодаря предотвращению раннего закрытия зон роста; стимулируют развитие молочной железы. Постепенно дозу увеличивают до достижения заместительного уровня 20-30 мг прогестагенов в виде 5-10 мг медроксипрогестерона^ ежедневно в течение 10-14 дней. После завершения роста удобно использовать накожные пластыри или трехфазные контрацептивы. Необходима консультация по вопросу бесплодия; у некоторых женщин донация яйцеклетки и пересадка гамет делает возможной искусственную беременность.
Гипогонадотропный гипогонадизм
Лечение у мальчиков
У мальчиков зачастую трудно отличить конституциональную задержку развития и центральный гипогонадизм. По психологическим причинам и прагматическому подходу, как правило, предлагают лечение тестостероном. Он может вводиться либо в виде депо по 50-100 мг эфиров тестостерона каждые 3-4 нед внутримышечно или в виде тестостерона 20-40 мг/сут. Также возможно назначение тестостерона в виде драже, геля и различных пластырей, однако применение этих форм в детской практике ограниченно. Альтернативный подход — применение анаболического стероида оксандролона в дозе 1,25-2,25 мг/сут внутрь.
Обычно такое лечение прекращают через 3-4 мес, оценивают развитие яичек и измеряют концентрацию тестостерона в сыворотке крови. Если отмечено начало полового созревания (увеличение размеров яичек >4 мл), препараты можно отменить для развития естественного пубертата. Если отмечается нарушение развития, проводят дальнейший трехмесячный курс и повторные исследования для определения возможного центрального гипогонадизма. В случае постоянно существующего дефицита гонадотропина показано пожизненное лечение тестостероном. Для стимуляции сперматогенеза назначают биосинтетические аналоги гонадотропина, человеческого менопаузального гонадотропина, ХГЧ в интермиттирующем режиме и пульсовое веление люлиберина; увеличение концентрации ингибина В служит критерием успешности лечения задержки полового развития.
Лечение у девочек
Задержка полового развития у девочек реже требует проведения лечения, применяются более низкие дозировки этилэстрадиола, чем описанные выше. В случае постоянного центрального гипогонадизма показана заместительная терапия эстрогенами. Дозы постепенно увеличивают каждые 2-3 года, например, с 4 до 10, затем по 20 и 30 мг этинилэстрадиола ежедневно (в виде таблеток или разрезанных накожных пластырей); для обеспечения регулярных менструаций назначают медроксипрогестерон (на 10-14 дней в месяц). До достижения менопаузального возраста удобно использовать накожные пластыри или трехфазные контрацептивы или проводить заместительную пожизненную гормональную терапию.
У женщин с гипопитуитаризмом часто наблюдается редкий рост волос на лобке (вследствие нарушения созревания надпочечников и выработки андрогенов). Эта косметическая проблема может решаться местным и инъекционным применением тестостерона и приемом ДГЭА внутрь.