К снотворным препаратам относятся лекарственные средства из групп барбитуратов, бензодиазепинов и средства, не входящие в эти две группы (бензотиазины).
Классификация снотворных препаратов
Производные бензодиазепина
- Бротизолам
- Лоразепам
- Мидазолам
- Нитразепам
- Триазолам
- Флунитразепам
- Флуразепам
- Эстазолам
Барбитураты
- Амобарбитал
- Фенобарбитал
Препараты разных химических групп
- Бромизовал
- Глутетимид
- Доксиламин
- Золпидем
- Зопиклон
- Клометиазол
- Метаквалон
Началом фармакотерапии сна принято считать создание в 1864 г. фон Бейером барбитуровой кислоты.
С 60-х гг. ХХ в. место барбитуратов стали занимать препараты группы бензодиазепинов. Они были менее токсичными, чем барбитураты. Сравнительно недавно появились еще более безопасные снотворные средства, не относящиеся к группе бензо-тиазинов: зопиклон и золпидем.
По силе действия снотворные препараты можно классифицировать следующим образом. Наиболее выраженным снотворным действием обладают барбитураты, а также содержащие их комбинированные средства. Весьма существенное снотворное действие оказывают зопиклон, лоразепам, метаквалон, нитразепам, триазолам, флунитразепам, флуразепам; менее выраженное — золпидем, мидазолам, клометиазол; еще слабее — бромизовал.
В зависимости от времени наступления снотворного эффекта выделяют препараты быстрого действия (наступление сна через 15-30 мин после приема снотворного препарата) и снотворные средства относительно медленного действия (наступление сна через 60 мин). К первой группе принадлежат амобарбитал, бромизовал, глутетимид, доксиламин, зопиклон, лоразепам, метаквалон, мидазолам, нитразепам, флунитразепам, флуразепам; ко второй — фенобарбитал.
По длительности снотворного эффекта различают снотворные препараты, вызывающие короткий и длительный сон. Самый короткий сон (4-5 ч) вызывают мидазолам и триазолам. Обычно эти препараты не оказывают постсомнического действия. Более длительный сон (5-6 ч) вызывают бромизовал и лоразепам, а также глутетимид и зопиклон. Сон средней продолжительности (6-8 ч) вызывают амобарбитал, лоразепам, метаквалон, нитразепам, фенобарбитал и флуразепам.
Наиболее длительный сон (7-9 ч) наступает после приема флунитразепама.
Выраженность и частота побочных явлений снотворных препаратов побуждают по возможности пытаться корригировать нарушения ночного сна седативными средствами (такими как препараты травы пустырника, корневища с корнями валерианы лекарственной, листьев мяты перечной), а также различными немедикаментозыми методами (в частности, соблюдением режима и созданием условий для сна) и некоторыми транквилизаторами с седативным эффектом. Однако при истинной инсомнии (бессоннице) применение снотворных препаратов более эффективно и потому широко распространено.
В настоящее время некоторые из ранее применяемых снотворных препаратов (глутетимид, клометиазол, метаквалон), а также отдельные производные бензодиазепина (бротизолам) не зарегистрированы.
Механизм действия и фармакологические эффекты снотворных препаратов
По современным представлениям, сон — процесс, при котором активность гипногенных (синхронизирующих) структур головного мозга повышена, а пробуждающее действие ретикулярной формации, вызывающей повышение тонуса коры полушарий большого мозга и десинхронизацию электроэнцефалограммы (ЭЭГ), снижено.
Барбитураты действуют преимущественно на уровне стволовых структур, производные бензодиазепина — на уровне лимбической системы и ее связей с другими структурами, обеспечивающими циклическую смену сна и бодрствования.
Снотворное действие производных бензодиазепина связывают с их взаимодействием с соответствующими бензодиазепиновыми рецепторами и активизацией ГАМК-ергической системы, благодаря чему функциональная активность гипногенных структур становится относительно преобладающей. Помимо этого, не последнюю роль играет снижение внутриклеточного энергетического обмена в результате уменьшения активности митохондрий.
Уменьшение активности внутриклеточного обмена лежит и в основе антигипоксического действия барбитуратов. Однако они одновременно снижают возбудимость дыхательного центра, уменьшая его чувствительность к физиологическому раздражителю (СО2), что при повышении дозы препарата приводит к угнетению кардио-респираторной деятельности. Кроме того, барбитураты усиливают активность микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме и инактивации других лекарственных средств (ЛС), применяемых одновременно, что способствует снижению эффективности последних.
Как установлено в 60-х гг., снотворные препараты обычно деформируют формулу сна, подавляя фазу быстрого сна. Спровоцированный ими сон существенно отличается от естественного сна. Значительный недостаток сна под влиянием снотворных средств — чувство утомления и разбитости, отмечаемое после пробуждения, что негативно сказывается на общем состоянии.
Наряду со снотворным эффектом, все препараты этой группы в небольших дозах оказывают седативное действие, нормализуют легкие формы вегетативной дисфункции. С этой целью чаще применяют фенобарбитал в дозе 10-30 мг 3 раза/сутки (обычно в составе комбинированных средств).
Производные бензодиазепина, прежде всего лоразепам, кроме снотворного, обладают существенным транквилизирующим, антиневротическим, анксиолитическим действием, и их нередко используют и с этой целью. Противоэпилептическое действие свойственно золпидему, фенобарбиталу и производным бензодиазепина (нитразепаму, флунитразепаму, клометиазолу). Значительный миорелаксирующий эффект характерен для производных бензодиазепина (нитразепама, флунитразепама), а также золпидема. Аналгезирующими свойствами обладает метаквалон, спазмолитическими — фенобарбитал (в дозе 10-50 мг 3 раза в сутки). Антигистаминное действие свойственно доксиламину. Барбитураты обладают антиоксидантными свойствами. Противорвотное действие оказывает лоразепам.
Фармакокинетика снотворных препаратов
Препараты, обладающие снотворным эффектом, принятые внутрь, попадают в кровь главным образом из тонкой кишки. Скорость этого процесса зависит от свойств препарата, от состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики, особенностей содержимого и рН среды. В итоге снотворные ЛС угнетают активность клеток активирующей системы ретикулярной формации и стимулируют продукцию эндогенных химических соединений, способствующих появлению и поддержанию сна.
В организме пациента большинство препаратов, в том числе снотворные средства, подвергаются биотрансформации, в которой велика роль соответствующих ферментов, в частности, микросомальных ферментов печени. В процессе метаболизма путем конъюгации и оксидации происходит трансформация молекул ЛС. При этом из более крупных молекул, зачастую липофильных, образуются относительно мелкие молекулы, преимущественно гидрофильные, выделяемые из организма главным образом через почки. Процессы метаболизма снотворных препаратов в значительной степени зависят от многих обстоятельств, в частности от возраста пациента, функций печени, принимаемой пищи и вводимых одновременно других ЛС. Препараты и их метаболиты выводятся почками, в меньшей степени через пищеварительный тракт, а у кормящей матери и с молоком, что может сказываться на состоянии ребенка.
Продолжительность действия снотворных препаратов определяется периодом полувыведения, в свою очередь, зависящим от многих условий. Это имеет значение для определения дозы и времени приема препарата, а также тенденции к его кумуляции.
Место снотворных в лечении болезней
Основным показанием для применения снотворных средств служат нарушения сна с затрудненным засыпанием, интра-сомническими расстройствами и ранним пробуждением.
При преходящих и кратковременных нарушениях сна рекомендуют прием короткодействующих бензадиазепинов, зопиклона или золпидема, а также транквилизаторов с седативным действием. При хронических нарушениях сна выбор препарата зависит от выраженности и стойкости этих нарушений, их характера и возможности их коррекции. При стойких, выраженных нарушениях сна применяют препараты с сильным снотворным действием в высоких дозах, иногда приближающихся к максимально допустимым: флунитразепам, золпидем, зопиклон, а также барбитураты в сочетании с транквилизаторами седативного, анксиолитического действия в средних терапевтических дозах. При умеренно выраженных нарушениях сна применяют те же препараты в меньших дозах или лоразепам, нитразепам в средних терапевтических дозах. При легких нарушениях сна нередко достаточно назначения бромизовала, седативных средств, транквилизаторов с седативным и анксиолитическим действием.
Затруднения при засыпании обычно связаны с психоэмоциональным напряжением, чувством тревоги и ригидностью аффективной реакции. Следовательно, для их купирования в большинстве случаев достаточно приема транквилизаторов с седативным действием за 1-2 ч до сна. При более выраженных затруднениях засыпания рекомендуют за 30-40 мин до отхода ко сну принять снотворные препараты бензодиазепины: нитразепам, лоразепам, флунитразепам.
При интрасомнических нарушениях (поверхностный сон, частые пробуждения, приводящие, как правило, к недостаточному по качеству сну, сонливости, чувству неудовлетворенности сном) целесообразно применение длительно действующих препаратов (нитразепама, лоразепама, флунитразепама). Выбор препарата в пределах этого перечня определяется тяжестью нарушения сна; начинают с более мягкодействующих ЛС.
При раннем пробуждении также показаны препараты с длительным действием. Хороший эффект обеспечивают свечи, так как вследствие более медленного всасывания лекарственный препарат начинает действовать через 3-5 ч. Применяют также препараты короткого действия при пробуждении ночью. Для приема после пробуждения можно подобрать дозу препарата, обеспечивающего терапевтический эффект (часто это половина терапевтической дозы при приеме на ночь).
При нарушениях сна у больных с болевым синдромом эффективен золпидем, а также другие снотворные в сочетании с ненаркотическими анальгетиками в средних терапевтических дозах.
Больным старческого возраста не следует назначать барбитураты. Прежде всего, надо устранить все возможные причины нарушения сна (такие как боли, кашель, потребность в согревании ног). Производные бензодиазепина назначают в минимальных дозах. При необходимости дозу увеличивают, комбинируя с другими препаратами для усиления снотворного эффекта (например, с седативными средствами или анальгетиками, по показаниям). Тяга пожилых людей к снотворным препаратам, обусловленная обычным уменьшением естественного сна с возрастом, особенно значительна. При этом побочные явления, вызванные применением снотворных средств, у них, как правило, более выражены и включают, в частности, головокружение, снижение памяти и расстройство ориентации, что нередко ошибочно расценивают как проявления сенильной деменции. Таким образом, применение снотворных средств целесообразно лишь по действительным показаниям. В процессе их применения следует пользоваться минимальными дозами препаратов, принимая их короткими курсами (в пределах 3 нед).
Детям при нарушениях сна обычно рекомендуют на ночь двойную дозу седативных средств растительного происхождения или бромизовал. Назначение других препаратов, направленных на коррекцию нарушения сна, нежелательно.
Существуют различные мнения о рациональном медикаментозном лечении диссомний. Его проводят как эпизодически, так и курсами, которые, однако, не должны приобретать затяжной характер. При проведении курсов лечения отменять препараты надо с постепенным уменьшением дозы снотворного препарата (профилактика синдрома отмены). Это особенно существенно при использовании снотворных препаратов из группы барбитуратов.
Вопрос о длительности применения снотворных препаратов сложен. Обычно курс лечения не превышает 3 нед. При одновременной адекватной патогенетической и этиотропной терапии, а также мерах по выработке условного рефлекса на наступление сна (например, отхождение ко сну в одно время, теплая ванна, чтение перед сном) можно добиться нормализации сна при постепенной отмене снотворных средств. В дальнейшем их можно применять эпизодически в особых ситуациях, при психоэмоциональном перенапряжении.
Кроме прямых показаний к приему снотворных препаратов, их применение целесообразно и в других случаях:
- При тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией, можно применять лоразепам. Препарат назначают через 6 ч и через 12 ч после приема химиопрепаратов, в дозе до 4 мг в сутки.
- При эпилепсии применяют нитразепам (при малых припадках у детей), клометиазол.
- При неврозах в качестве анксиолитических средств целесообразны лоразепам, нитразепам, эстазолам.
- Для купирования возбуждения и беспокойства у пожилых больных применяют производные бензодиазепина в минимальных дозах.
- Для купирования синдрома абстиненции у больных алкоголизмом целесообразно использование препаратов бензодиазепинового ряда.
- Для премедикации и при кратковременных хирургических вмешательствах иногда пользуются и такими препаратами, как лоразепам, мидазолам, нитразепам, флунитразепам.
- Барбитураты иногда применяют как антигипоксанты и для снижения внутричерепного давления при отеке мозга.
Переносимость и побочные эффекты снотворных препаратов
При применении снотворных препаратов нередко наблюдаются постсомнические расстройства (чувство разбитости, сонливость утром, неудовлетворенность сном), особенно характерные для барбитуратов, реже — других снотворных с длительным действием. При постсомнических расстройствах рекомендуют уменьшить дозу снотворного препарата или заменить его снотворным средством с относительно коротким действием: зопиклоном, золпидемом, лоразепамом, мидазоламом, нитразепамом. В случае возникновения постсомнических побочных явлений целесообразно принять кофеин (в дозе 100 мг), мезокарб (в дозе 5 мг), элеутерококка колючего корневища и корни или другое тонизирующее и психостимулирующее ЛС; иногда достаточно ограничиться чашкой крепкого кофе во время завтрака.
К существенным недостаткам снотворных препаратов принадлежит обусловленное ими изменение структуры сна. В норме сон включает две чередующихся фазы: ортодоксальный сон и парадоксальный, или REM-сон (Rapid Eye Movement). Для полноценного сна значимы обе фазы, при этом признана существенная роль REM-сна в личностной адаптации.
Большинство снотворных средств подавляют REM-сон. Особенно значительное подавление REM-сна отмечается при приеме барбитуратов. Зопиклон влияет на формулу сна меньше других снотворных ЛС.
Недостаток многих снотворных препаратов заключается в сравнительно быстром (иногда через 2 нед) развитии толерантности к ним, вызывающем необходимость увеличения дозы или замены препарата. Толерантность к лоразепаму и флунитразепаму развивается сравнительно медленно. Развитие толерантности часто совпадает с возникновением зависимости, которая особенно часто проявляется к барбитуратам с эйфоризирующим действием. Резкая отмена препарата в таких случаях приводит к развитию абстинентного синдрома, проявляющегося чувством тревоги, страха, психомоторным возбуждением, иногда возникновением галлюцинаций, профузного пота, головных болей, желудочно-кишечных расстройств, мелкоамплитудного тремора, снижением артериального давления, при этом возможны рвота и судороги. Абстинентный синдром возникает через 1-10 сут после резкого прекращения лечения и может продолжаться несколько недель. При развитии абстиненции необходимо возобновление приема снотворного препарата в той же дозе с его постепенной отменой при улучшении состояния. Иногда нужна дезинтоксикационная терапия. Для предупреждения развития абстинентного синдрома дозу снотворных препаратов средней продолжительности действия следует уменьшать постепенно: на 5-10% каждые 5-е сутки. Препараты с пролонгированным действием можно отменять быстрее. При применении препаратов короткого действия, когда вероятность развития синдрома отмены наиболее велика, уменьшать дозу надо особенно медленно. При отмене барбитуратов рекомендуют ежедневно уменьшать дозу на количество, эквивалентное 3 мг фенобарбитала.
Из других побочных эффектов следует отметить холинолитические нарушения при приеме доксиламина: сухость в полости рта, обострение глаукомы, задержка мочеиспускания при аденоме предстательной железы. При использовании многих барбитуратов в больших дозах отмечается некоторое гипотензивное действие.
Угнетение дыхания с уменьшением минутного объема дыхания на 10-15%, практически значимое для больных с ХОБЛ, иногда провоцируется приемом барбитуратов, в частности фенобарбитала или нитразепама. Уменьшение диуреза возможно при использовании барбитуратов, вызывающих увеличение секреции вазопрессина и уменьшение кровоснабжения почек.
При приеме флуразепама иногда отмечается отек век. Металлический привкус наблюдается при приеме зопиклона.
Диспепсические нарушения (тошнота, редко рвота, диарея) возможны при приеме золпидема, зопиклона, триазолама, флуразепама, клометиазола.
При длительном лечении барбитуратами возможно токсическое влияние на паренхиматозные органы, иногда сопровождаемое развитием гепатита и дефицита фолиевой кислоты. Большие дозы барбитуратов могут обусловить тромбоцитопению (например, фенобарбитал в дозе более 0,45 г в сутки). При завышенных дозах или кумуляции барбитуратов, золпидема и флунитразепама наблюдается появление нистагма, дискоординации движений и атаксии.
При приеме некоторых препаратов (мидазолам, золпидем) иногда после пробуждения некоторое время проявляются спутанность сознания, элементы гипомнезии.
Парадоксальные реакции (бессонница, возбуждение) возможны как индивидуальная реакция на отдельные ЛС, в частности флунитразепам. Флунитразепам обладает местнораздражающим действием и при внутриартериальном введении способен вызывать некроз; при внутривенном введении клометиазола существует опасность флебита.
При длительном приеме больших доз снотворных с медленным метаболизмом (многих барбитуратов) возможна кумуляция препарата и развитие хронической интоксикации. Хроническая интоксикация проявляется вялостью, апатией, сонливостью или повышенной возбудимостью днем, снижением памяти и восприятия информации, головной болью, головокружением, тремором конечностей, в тяжелых случаях дизартрией. Возможны галлюцинации, судороги, психомоторное возбуждение, нарушение печени, почек и сердца. Следует отметить, что у больных старческого возраста эти явления могут возникнуть после первых приемов барбитуратов. Тогда необходима отмена препарата (при зависимости от препарата дозу следует снижать постепенно) и назначение дезинтоксикационной, симптоматической терапии. Прогноз, как правило, благоприятный.
Явления бромизма при непереносимости брома могут наблюдаться при приеме бромизовала.
Барбитураты, золпидем и флунитразепам иногда вызывают аллергические кожные реакции.
У новорожденных, матери которых принимали барбитураты, зарегистрировано увеличение частоты новообразований; кроме того, прием этих препаратов во время беременности ведет к угнетению дыхания плода. Поскольку снотворные проникают в молоко кормящих матерей, то они могут вызвать нежелательные изменения в состоянии ребенка.
Противопоказания для снотворных
Снотворные препараты противопоказаны при повышенной чувствительности к ним и их компонентам (или к какому-либо препарату той же химической группы).
Снотворные препараты с длительностью действия более 6 ч, вызывающие постсомнические нарушения, не следует назначать пациентам, чья деятельность требует быстрой и адекватной реакции (например, водителям транспорта, диспетчерам).
При миастении противопоказаны все снотворные средства, особенно с миорелаксирующим действием: барбитураты и такие производные бензодиазепина, как лоразепам, мидазолам, нитразепам.
Абсолютным противопоказанием для применения барбитуратов служит порфирия.
Тяжелые заболевания печени, почек также служат противопоказанием для применения многих снотворных препаратов, в частности барбитуратов и золпидема. При этом необходимо помнить об особой опасности применения препаратов с длительным действием при почечной недостаточности (они выводятся в неизмененном виде почками) и с коротким — при печеночной недостаточности (метаболизируются главным образом в печени).
При дыхательных нарушениях особенно опасно применение нитразепама, барбитуратов и золпидема. С осторожностью можно применять зопиклон.
Вследствие опасности уменьшения диуреза при сердечной недостаточности нежелательно назначение барбитуратов, а также мидазолама (так как он оказывает некоторое депрессорное действие на сердечно-сосудистую систему). При артериальной гипотензии нежелательно применение барбитуратов в больших дозах (обладают гипотензивным действием). Кроме того, во избежание опасности токсического воздействия на кровь барбитураты противопоказаны при инфекции и гипертермии. Барбитураты не следует назначать и пожилым пациентам, так как при применении этих препаратов в небольших дозах в пожилом возрасте возможно развитие психотических нарушений, беспокойства, возбуждения и нарушения сознания. Применение барбитуратов противопоказано также при синдроме гиперактивности у детей.
При склонности к задержке мочеиспускания, аденоме предстательной железы и глаукоме не рекомендуют применение препаратов с холинолитическим действием, в частности доксиламина.
Соматически ослабленным больным, при органическом поражении мозга и тяжелой депрессии противопоказано назначение мидазолама.
При склонности к наркомании или зависимости пациента от алкоголя не следует назначать снотворные, особенно барбитураты, бензодиазепины, метаквалон и другие снотворные, к которым чаще развивается пристрастие.
Во избежание тератогенного эффекта при беременности противопоказано применение производных бензодиазепина, барбитуратов, доксиламина, золпидема и зопиклона, в меньшей степени других снотворных. Прием снотворных средств, особенно барбитуратов, в поздние сроки беременности может привести к угнетению дыхания плода. Кроме того, не показано использование всех снотворных средств в период лактации.
Предостережения
Снотворные препараты, особенно с пролонгированным действием, не следует принимать водителям транспорта и пациентам, работа которых сопряжена со срочным принятием ответственных решений.
Взаимодействие снотворных с другими лекарствами
Барбитураты индуцируют ферменты печени, что ведет к ускоренному метаболизму некоторых ЛС, применяемых одновременно, в частности, антикоагулянтов, трициклических антидепрессантов, сульфаниламидов, гипогликемических препаратов, глюкокортикоидов и контрацептивов для приема внутрь. В результате обычная терапевтическая доза этих препаратов нередко становится недостаточной. Если при этом дозу препарата повышают, то отмена барбитуратов может сопровождаться клиническими признаками передозировки сопутствующих им ЛС.
Все снотворные средства усиливают действие психотропных препаратов с седативным эффектом, анальгетиков, а также алкоголя. Одновременное применение снотворных и алкоголя не рекомендовано из-за опасности развития иногда трудно предсказуемых, индивидуальных реакций. Флунитразепам несовместим с ингибиторами моноаминоксидазы.