Препараты из группы агонистов дофаминергических рецепторов представлены производными алкалоидов спорыньи бромокриптином и каберголином, производным пиримидина пирибедилом и современными, более избирательно действующими препаратами: прамипексолом и ропиниролом.
Механизмы действия и фармакологические эффекты
Одно из наиболее перспективных направлений лечения болезни Паркинсона в настоящее время предполагает применение агонистов дофаминовых рецепторов. Установлено, что постсинаптические дофаминовые рецепторы D1, D2, D3 относительно сохранны при болезни Паркинсона и могут непосредственно реагировать на прямую дофаминергическую стимуляцию, что лежит в основе терапевтического действия агонистов дофамина. Эти препараты действуют «в обход» дегенерирующих нейронов, а также не увеличивают «кругооборот» дофамина, что, по некоторым данным, позволяет избежать риска усугубления оксидантного стресса.
Предотвращение оксидантного стресса — один из компонентов возможного нейропротективного действия агонистов дофаминовых рецепторов.
Как известно, агонисты дофамина обладают определенной специфичностью в отношении различных рецепторов, что открывает перспективы оптимизации их назначения с возможным улучшением переносимости этих препаратов. В настоящее время изучено пять подтипов дофаминергических рецепторов. Подтипы D1 и D5 принадлежат к группе D1-рецепторов, тогда как D2, D3, D4 — к группе D2-рецепторов. Основной терапевтической мишенью при болезни Паркинсона служат D2-рецепторы, широко распространенные в нигростриарных, мезолимбических и мезокортикальных путях. Важная роль в формировании «порога» дискинезий принадлежит D1 и D3.
В последние годы особое внимание уделяют неэрголиновым агонистам дофаминергических рецепторов, в том числе прамипексолу, ропиниролу, а также пирибедилу. Продемонстрировано влияние пирибедила на все основные симптомы болезни Паркинсона (брадикинезию, тремор, ригидность), а также уменьшение выраженности депрессии. Установлено также действие пирибедила как антагониста α2-адренорецепторов, что обусловливает положительное влияние на когнитивные и двигательные нарушения при болезни Паркинсона.
Прамипексол связывается с пресинаптическими D2-рецепторами и постсинаптическими D2- и D3-рецепторами; при этом для прамипексола характерно сродство к D3-рецепторам. Активация пресинаптических D2-ауторецепторов угнетает синтез, высвобождение дофамина, а также дофаминергическую нейрональную активность. По данным исследований, прамипексол, будучи полным агонистом D2-рецепторов, в свою очередь, оказывает выраженное дозозависимое супрессорное влияние на активность дофаминергических нейронов в стриатуме и мезолимбической области. В противоположность прамипексолу, бромокриптин, перголид и лисурид лишь частично подавляют нейрональную активность, по-видимому, являясь частичными агонистами D2-рецепторов.
Фармакокинетика
Агонисты дофаминергических рецепторов хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), однако характеризуются различной биодоступностью. Экскреция агонистов дофаминергических рецепторов происходит преимущественно через почки и частично через кишечник.
Лечение агонистами дофаминовых рецепторов
Традиционно агонисты дофаминовых рецепторов используют как дополнительную терапию для улучшения эффекта леводопы, уменьшения дозы и коррекции флюктуаций.
Другие показания, при которых целесообразно назначение агонистов дофаминергических рецепторов:
- пролактиномы, гиперпролактинемии и состояния, требующие прекращения лактации, — бромокриптин, каберголин, перголид, лисурид;
- акромегалия — бромокриптин, перголид, лисурид.
Кроме того, пирибедил используют при нарушениях кровообращения глаза.
Переносимость и побочные эффекты
Отмечается достаточно редкое, но серьезное побочное явление в виде легочного и ретроперитонеального фиброза и эритромелалгии. Прамипексол и ропинирол изредка вызывают внезапные приступы засыпания.
Противопоказания
Основные противопоказания к применению агонистов дофаминергических рецепторов:
- повышенная чувствительность к алкалоидам спорыньи (бромокриптин, каберголин);
- психозы, беспокойство в пожилом возрасте, делирий (бромокриптин, каберголин, лисурид);
- тяжелые формы сердечно-сосудистых заболеваний, неконтролируемая артериальная гипертензия (бромокриптин, пирибедил);
- беременность и лактация (бромокриптин, каберголин, прамипексол);
Взаимодействие
Характерно уменьшение действия большинства агонистов дофаминергических рецепторов (бромокриптина, каберголина, перголида, пирибедила, прамипексола) при одновременном назначении с блокаторами дофаминовых рецепторов: нейролептиками (фенотиазинами, бутирофенонами, тиоксантенами) или метоклопрамидом.
Не рекомендован также одновременный прием агонистов дофаминергических рецепторов и антибиотиков-макролидов, в том числе эритромицина, поскольку может увеличиваться биодоступность препаратов и выраженность их побочных эффектов.
Этанол может усиливать побочные эффекты бромокриптина.