Образование аутоантител при системной красной волчанке происходит при генерализованной патологии иммунных клеток, в том числе В-, Т-клеточного и моноцитарного рядов. Эти иммунные нарушения стимулируют гиперреактивность В-клеток, появляется гиперглобулинемия, увеличивается количество клеток, синтезирующих антитела, усиливается ответ на многие антигены (как собственные, так и чужеродные). Другим последствием поражения В- и Т-клеток при системной красной волчанке становится нарушение толерантности. У здоровых лиц нет реакции на предшественники антител к ДНК (или они разрушаются), тогда как у больных СКВ и экспериментальных животных они сохраняются и накапливаются, в результате чего запускают формирование высокоаффинных аутоантител.
Нарушения могут возникать в различных рядах и типах клеток, однако синтез интерферона характерен именно для периферических клеток. Как показало использование биочипов и молекулярных технологий, экспрессия генов периферических клеток крови при системной красной волчанке стимулируется ФНО-а. Более того, подобная стимуляция сопровождается образованием антител к ДНК или РНП наряду со стимуляцией цитокина компонентами нуклеиновых кислот, входящих в состав иммунных комплексов, связанных с Toll-like рецепторами (TLR) или другими рецепторами. Ввиду большого количества эффектов интерферонов I типа на иммунную систему развивается большое количество функциональных нарушений, являющихся результатом высокого содержания цитокинов.
Несмотря на то, что неспецифическая активация иммунитета может провоцировать определенные ответы с участием АНА, она не играет роль основного механизма индукции синтеза патогенных аутоантител, особенно антител к ДНК. Титры указанных антител значительно превышают степень гиперглобулинемии. Кроме того, анти-ДНК антитела обладают признаками, указывающими in vivo на селекцию антигенов посредством рецепторного механизма. Эти признаки включают соматические мутации вариабельного региона, увеличивающие ДНК-связывающую активность и специфичность для двуспиральной ДНК. Формирование таких ответов также может нарушаться образованием спектра преиммунных антител и предшественников, которые могут мутировать под действием аутоантигенов.
Способность ДНК запускать синтез аутоантител при системной красной волчанке контрастирует с низкой иммуногенностью при введении ДНК млекопитающих здоровым животным. Такое расхождение предполагает, что больные СКВ либо обладают уникальной способностью реагировать на ДНК, либо подвержены действию ДНК в форме, обладающей усиленной иммуногенностъю (например, образование пузырей на поверхности апоптозных клеток или нуклеосом) Несмотря на то, что серологический профиль больных системной красной волчанкой указывает, что основной антиген — нуклеосома, бактериальная или вирусная ДНК может стимулировать этот ответ. Бактериальная ДНК за счет характерной последовательности генов напрямую стимулирует TLR и обладает адъювантными свойствами. В результате бактериальная ДНК оказывается иммуногенной и вызывает образование аутоантител к ДНК у лиц с генетической предрасположенностью.
Специфичность АНА, направленных против ядерных белков, поддерживает гипотезу о том, что все эти ответы регулируются антигенами, поскольку антитела связываются с отдельными детерминантами различных участков данных белков. Характер связи АНА минимизирует возможность того, что молекулярная мимикрия — единственный этиологический фактор аутоиммунных реакций при системной красной волчанке. Такой тип перекрестной реактивности предполагали в отношении многих аутоиммунных заболеваний, в том числе и СКВ. в связи со схожестью различных ядерных антигенов с белками вирусов и бактерий. Однако если бы аутоатитела при СКВ образовывались в результате молекулярной мимикрии, они бы связывались с собственными антигенами только в участках, гомологичных участкам чужеродных антигенов, а не в любом участке молекулы. Собственные антигены поддерживают синтез AНA. тогда как чужеродные ее запускают. Роль инфекции в появлении СКВ подтверждается тем, что больные СКВ чаще инфицированы вирусом Эпштейна-Барр, чем липа контрольной группы.
Исследования по изучению генетики СКВ и характера синтеза АНА выявили, что Т-клетки играют важную роль в патогенезе заболевания. У экспериментальных мышей с СКВ снижение количества Т-хелперов на фоне лечения моноклональными антителами останавливает синтез аутоантител и устраняет клинические проявления заболевания. Роль Т-хелперов в аутоиммунных реакциях отличается от их роли в стандартных реакциях из-за структуры антигенов. Большинство антигенов при системной красной волчанке существует в составе комплексов (таких, как нуклеосомы), содержащих множество белков и нуклеиновых кислот. Поскольку указанные антигены могут запускать активацию В-клеток посредством поливалентного связывания, в аутоиммунном ответе могли бы участвовать неспецифически активированные Т-клетки. Или же Т-клеточная реактивность в отношении этих антигенов могла быть направленной против одного белка в комплексе, что позволило бы отдельной Т-клетке обеспечивать взаимодействие В-клеток с детерминантами.