Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда распространена повсеместно, встречается в клини­ческой практике врачей самых разных специальностей, а обусловлена недостаточной выработкой или молекулярными дефектами мультимерного протеина — фактора Виллебранда.

История изучения

Эта патология названа именем финна Эрика фон Виллебранда, обратившего вни­мание на особенности течения геморрагического заболевания у девочки Hj?rdis S. с Аландских островов. В 1926 г. он опубликовал наблюдение в февральском номере финского медицинского журнала «Finska L?kares Jlskapets Handingar». Автор публикации обнаружил у этой пятилетней пациентки многочисленные эпизоды геморрагий различных локали­заций, в том числе гемартроз. Некоторые эпизоды геморрагий угрожали жизни (из носа и после удаления зуба) этой паци­ентки. Три ее сестры к моменту осмотра уже погибли от различных кровотечений в возрасте 2—4 лет. По поводу рецидивиру­ющих кровотечений члены семьи Hj?rdis S. неоднократно обра­щались к разным специалистам, поэтому до публикации Виллебранда эту патологию было принято называть Аландским гемор­рагическим заболеванием.

Причины

Генетические аномалии фактора Виллебранда встречаются часто (около 0,1—1% в популяции), что обусловлено особенностями наследо­вания (немало форм с аутосомно-доминантным типом наследования, много двойных гетерозигот), однако значимый геморрагический синдром обнаруживается у этих пациентов значительно реже. Болезнью Виллебранда болеют и мужчины, и женщины. Высокая распространенность болезни Виллебранда обусловлена тем, что нередко наблюдается аутосомно-доминантный вариант ее наследования.

Классификация

Принято выделять три типа этого заболевания. При 1 типе обнаруживается частичный дефицит, а при 3 типе пол­ное отсутствие фактора Виллебранда (WF). При 2-м типе уровень этого фактора, определяе­мый иммунологическими методами, часто бывает нормальным, однако функционально молекула неполноценна, по этому в зависимости от осо­бенностей молекулярной аномалии выделяют несколько субвариантов 2-го типа (2А, 2В, 2М, 2N).

Симптомы болезни Виллебранда

Течение заболевания и особенности его клинических проявлений определяют большое число факторов, таких как тип или субтип забо­левания, наследование, глубина снижения концентрации WF, уровень коагуляционного фактора VIII, локализация молекулярного дефекта и многие другие, поэтому геморрагический синдром при этой патоло­гии крайне неоднороден, может меняться с течением времени, исчезать на довольно продолжительное время, затем появляться вновь, неред­ко возникает спонтанно, вследствие незначительной травматизации или после инфекций и хирургических вмешательств, а в ряде ситуаций какие-либо геморрагические проявления и вовсе отсутствуют. У мно­гих пациентов эта патология существенно снижает качество жизни с момента рождения, а у других лиц, ранее считавших себя здоровыми, это «заболевание-хамелеон» неожиданно проявляется массивными, нередко угрожающими жизни.

Часто у таких пациентов наблюдаются:

• рецидивирующие носовые и/или десневые кровотечения;
• меноррагии (80% женщин, страдающих этим заболеванием);
• спонтанное или вследствие незначительной травматизации обра­зование синяков;
• продолжительные кровотечения при незначительных разрезах кожи;
• петехии;
• геморрагии после травм, хирургических вмешательств и родов.

Выраженность геморрагий значительно варьирует. Заболевание у женщин нередко протекает более тяжело и чаше диагностиру­ется. У девочек сильное кровотечение может развиться вскоре после начала менструаций, кроме того, в возрасте приближения мено­паузы также бывают серьезные маточные геморрагии. Очень часто про­слеживается семейный характер геморрагического синдрома. При реци­дивирующем течении геморрагического синдрома железодефицитная анемия закономерно осложняет это заболевание. Дефицит железа у паци­енток, страдающих болезнью Виллебранда, часто связан с обильными или продолжительными месячными и наблюдается практически у 2/3 женщин с данным диагнозом. В ряде клинических ситуаций не бывает какой-либо существенной симптоматики или геморрагические проявления наблюдаются крайне редко и с клинических позиций они малозначимы.

При некоторых вариантах недостаточности фактора Виллебранда развиваются нарушения коагуляционного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза (3-й тип и 2N субтип), поэтому аномалии синтеза этой крупной молекулы могут проявляться комбинацией гематомного и микроциркуляторного типов кровоточивости, т.е . у таких пациентов можно обнаружить гемартрозы, внутримышечные гематомы, сочетаю­щиеся с носовыми, десневыми и/или другими кровотечениями из сли­зистых. Но спонтанные кровоизлияния в мышцы, гемартрозы при этом заболевании встречаются довольно редко и формирование гемофилической артропатии не характерно.

При 3 типе патологии у беременных уровень WF практически не возрастает, но при 1 и 2 типах этого заболевания его концен­трация к моменту родов увеличивается. Однако при исходно глубоком количественном его дефиците это повышение не достигает необходи­мых для осуществления гемостаза значений, а при 2-м типе подобное повышение неэффективно, поскольку возрастает концентрация ано­мального протеина. Именно поэтому во время и после родов нередко встречаются кровотечения при разных типах этого гемор­рагического заболевания.

Лабораторная диагностика

Диагностика болезни Виллебранда — затратная и непростая задача, требующая дорогостоящего оборудования, времени и профессиональ­ных навыков персонала. Однако информация о вариантах болезни Виллебранда предоставляет гематологу возможность выбора коррект­ного метода терапии геморрагии, так как многочисленные гемостатические препараты по-разному себя зарекомендовали у пациентов с разными типами болезни Виллебранда. Препараты на основе DDAVP неплохо работают при 1 типе, бесполезны при З-м типе и противопоказаны при субтипе 2В.

Перечень методических приемов, применяемых для выявления данной патологии, довольно обшир­ный. Базовые методики определения уровня этого мультимерного пептида основаны на иммуноферментных технологиях, изучении агрегационной функции обработанных формали­ном тромбоцитов с ристоцетином. Другие методы предназна­чены для уточнения варианта качественного дефекта, а некоторые следует использовать лишь в качестве скрининговых или вспомогательных.

Поскольку диагностические методы имеют не одинаковые чувствительность и специфичность при различных вариантах болезни Виллебранда, для его лабораторного обнаруже­ния следует использовать диагностический алгоритм, составленный из перечня тестов.

При обнаружении стабильного нарушения, выявляемого базовыми методиками, следует использовать другие методы, поскольку они позволят корректно дифференцировать типы заболевания и применить корректные методы лечения.

При тяжелом течении заболевания увеличена продолжительность кровотечения в тестах Дьюка и Айви, однако при умеренном количе­ственном дефекте и иногда при 2-м типе этот тест не выяв­ляет патологии. Кроме того, весьма высокую чувствительность к выяв­лению этого геморрагического дефекта демонстрирует моделирование длительности кровотечения на PFA-100.

Для диагностики этого геморрагического забо­левания возможно использовать оценку коллаген-связывающей активности фактора Виллебранда для скрининга. Хотя метод определения коллaгeн-связывающей активности является иммунологическим, его результаты свидетельству­ют о функциональной способности фактора Виллебранда.

Особенности диагностики

Болезнь Виллебранда может быть заподозрена в процессе опроса пациента при выявлении наследования геморрагиче­ских проявлений. При этом кровоточивость бывает у родственников обоих полов. Подозрение должно появиться при выявлении в анамне­зе меноррагий, рецидивирующих носовых и десневых кровотечений, а также других геморрагий системного характера. Легкие формы этого заболевания впервые проявляются геморрагическим синдромом после травм, родов, удаления зубов, оперативных вмешательств.

Лабораторная диагностика болезни Виллебранда базируется на выяв­лении данных о снижении концентрации фактора Виллебранда при опре­делении его антигена или низкой ристоцетин-кофакторной активности, а также обнаружении аномальной агрегации тромбоцитов с ристоцетином или снижении коагуляционного фактора VIII у больных с геморрагиче­ским синдромом, наследуемые по аутосомному типу.

Лечение болезни Виллебранда

При бессимптомном течении, а также уме­ренно выраженном геморрагическом синдроме какое-либо лечение не применяют, за исключением случаев профилактического лечения при хирургических и стоматологических вмешательствах. Bыбоp препарата определяется типом болезни и выраженностью кровоточивости.

При меноррагиях или носовых кровотечениях у таких пациентов бывает эффективна транексамовая кислота ( Транексам, Цикло-Ф, Cyclokapron, Exacyl, Трансанчa) в дозе 10—20 мг/кг per os, т.е. взрос­лым примерно 0,50—1,25 г три раза в день. Вместо транексамовой кислоты также можно использовать 5% аминокапроновую по 50 мг/кг (1 мл/кг) 4 раза/сутки per os или 4-5 г однократно (80—100 мл), затем по грамму (20 мл) каждые 1-2 ч с учетом противопоказаний (взрослым не следует назначать более 20 г в течение суток, детям не более 200 мг/кг/сутки).

При травмах, операциях и других подобных ситуациях эффек­тивны местные гемостатические средства (гемостатическая губка, Тахокомб, Тисукол). У женщин с анемизацией на фоне меноррагий с успехом применяют гормональные препараты.

В ряде клинических ситуаций высокую эффективность демон­стрирует синтетический аналог вазопрессина — десмопрессин, кото­рый повышает тонус сосудов, оказывает антидиуретическое дей­ствие, а также усиливает выработку фактора Виллебранда, VIII фактора.

При геморрагическом синдроме, обусловленном болезнью Виллебранда, не следует применять препараты, потенциально спо­собные снизить функцию тромбоцитов, а также гепатотоксичные. При лечении носовых кровотечений не нужно делать прижиганий слизистой оболочки, тугой тампонады носа. Препараты витамина К при болезни Виллебранда совер­шенно бесполезны.

Прогноз

При своевременной диагностике и корректном лечении в большин­стве случаев болезни Виллебранда прогноз благоприятный. У больных с этим дефектом гемостаза были описаны угрожающие жизни геморра­гии после травм, операций и родов. Описаны также тяжелые субарахноидальные кровотечения и геморрагические инсульты.