Парагемофилия это дефицит коагуляционного фактора V (болезнь Оврена, гипопроакцелеринемия). Коагуляционный фактор V значительно увеличивает скорость образования тромбина из протромбина.
История изучения
Основываясь на довольно примитивных коагуляционных методиках, исследователь из Норвегии Пауль Оврен в 1947 г. предположил существование пятого коагуляционного компонента системы гемостаза и установил традицию римской нумерации в обозначении коагуляционных факторов. Встречается это заболевание редко, поэтому с 1947 г. было описано лишь около 150 пациентов, страдающих им. Один носитель этого дефекта встречается примерно на миллион населения.
Патогенез
Геморрагии у пациентов с наличием этого заболевания обусловлены неполноценностью коагуляционного гемостаза, а именно недостатком или функциональной неполноценностью проакцелерина.
Описаны единичные случаи выявления ингибитора к коагуляционному фактору V после хирургических вмешательств и при аутоиммунных заболеваниях.
Наличие Лейденовской мутации гена фактора V, обусловливает высокий риск развития тромботических нарушений за счет резистентности фактора Оврена к действию активированного протеина С.
Симптомы парагемофилии
Тяжесть проявлений парагемофилии чаще зависит от выраженности депрессии коагуляционной активности проакцелерина. При выраженном снижении этого фактора в клинической картине встречаются кровотечения различной локализации, а первые геморрагии появляются в возрасте до года, когда у ребенка лишь начинают прорезываться зубы, он начинает ходить. Нередко наблюдаются спонтанные синяки и геморрагии из слизистых оболочек (носовые, десневые, маточные кровотечения). В анамнезе больных с глубоким дефектом можно обнаружить эпизоды кровотечений из ЖКТ, субарахноидальные кровоизлияния, кровоизлияния в мышцы и рецидивы гемартрозов. Были описаны тяжелые геморрагии после травм, операций, родов. Железодефицитная анемия нередкий спутник парагемофилии.
Лабораторная диагностика
Диагностика парагемофилии должна базироваться на результатах определения уровня коагуляционного фактора V и исследовании его активности. Диапазон нормы коагуляционного фактора V довольно широк и составляет 50— 150%. Коагуляционную активность фактора Оврена определяют тест-системой, основанной на оценке внешнего механизма свертывания, т.е. с использованием тромбопластинового реагента и дефицитной по фактору V плазмы. В тест-системе исследуемую плазму разводят буфером в соотношении 1:5 или, иногда, 1:10. Кроме того, для определения активности этого фактора разработаны методики, которые в качестве базового коагулирующего реагента используют яд гадюки или гюрзы. У гетерозиготных носителей часто обнаруживается умеренное бессимптомное снижение концентрации протромбина (20—49%).
Как и при болезни Стюарта-Прауэра, при исследовании гемостаза у больных с парагемофилией обнаруживают удлинение времени свертывания в протромбиновом, лебетоксовом тестах, а также в АПТВ/АЧТВ.
Особенности диагностики и дифференциальный диагноз
Поскольку врожденный дефицит проакцелерина встречается довольно редко, при обнаружении низкого уровня фактора Оврена следует прежде исключить вторичные формы, обусловливающие его снижение. Чаше всего недостаточная активность проацелерина встречается при нарушении белково-синтетической функции печени. В подобных случаях снижение активности проакцелерина сочетается с депрессией уровня других коагуляционных факторов и диспротеинемией.
Детям с дефицитом фактора V необходимо определить концентрацию фактора VIII, что важно для исключения комбинированного дефицита при аномалиях белка-лектина. При мутациях в расположенном не длинном плече 18-й хромосомы гене, развивается комбинированная недостаточность коагуляционных факторов V, VIII. Выраженность дефицита коагуляционных факторов V, VIII, умеренная и составляет 5—20%. Течение заболевания в большинстве случаев бессимптомное, но иногда развиваются геморрагии после медицинских манипуляций, травм. Послеродовые кровотечения у таких больных пока не описаны, возможно, потому что это нарушение расшифровано совсем недавно.
При выявлении парагемофилии бывает полезно выполнить лабораторное исследование у кровных родственников. В случае отсутствия возможности обнаружения полиморфизмов гена фактора V, можно определить концентрацию этого протеина у кровных родственников пациента.
При выявлении рецидивирующих тромботических нарушений необходимо дифференцировать генетическую аномалию коагуляционного фактора V с другими тромбофилическими дефектами (дефицитами антитромбина, протеинов С или аномалией протромбина).
Лечение парагемофилии
Поскольку коммерчески доступных высокоочищенных концентратов фактора V нет, для лечения геморрагических эпизодов, обусловленных дефицитом проакцелерина, следует применять свежезамороженную плазму. Период полужизни фактора V составляет 30—36 ч, поэтому при назначении заместительной терапии выделяют нагрузочную и поддерживающую дозу свежезамороженной плазмы. У больных со значимым геморрагическим анамнезом при травмах, родах, хирургических вмешательствах нагрузочная дозировка должна быть не менее 15 мл/кг. Поддерживающая дозировка примерно равна 3-6 мл/кг каждые 12—24 ч. При такой гемотрансфузионной терапии необходим ежедневный контроль показателей гемостаза с целью не допустить снижения активности фактора V менее 25%.
При меноррагиях и носовых кровотечениях эффективны транексамовая или аминокапроновая кислоты в обычных терапевтических дозировках. У женщин с анемизацией на фоне меноррагий бывает эффективным применение гормональных препаратов.
Учитывая отсутствие вирусинактивированных концентратов коагуляционного фактора V, детей с этим заболеванием следует вакцинировать против сывороточного гепатита для предупреждения развития вирусного поражения печени.
Ограничений в диете обычно не устанавливают, однако таким больным рекомендуют избегать употребления алкоголя, с целью предупреждения дисфункции печени. При геморрагическом синдроме, обусловленном парагемофилией, не следует применять препараты, потенциально способные снизить функцию тромбоцитов, и гепатотоксичные.
Прогноз при парагемофилии
При большинстве случаев аномалий синтеза фактора V прогноз благоприятный. У новорожденных возможны фатальные кровоизлияния в головной мозг. Были описаны угрожающие жизни геморрагии после травм, операций, родов.