Гормональные препараты при климаксе

Из гормональных препаратов при климаксе чаще используются гестагены — производные прогестерона, нортестостерона и спиролактона.

Из прогестагенов, применяемых для ЗГТ (заместительной гормональной терапии), наиболее сильным гестагенным (секреторно трансформирующим) действием на эндометрий обладают левоноргестрел и диеногест.

Левоноргестрел входит в состав гормонального препарата при климаксе для циклической ЗГТ Климонорм. Высокая активность левоноргестрела позволяет применять Климонорм у женщин, имевших в пременопаузе гиперпластические процессы эндометрия; некоторыми формами аденомиоза и миомы матки.

Гормональный препарат при климаксе для непрерывной ЗГТ Климодиен, содержащий диеногест, может применяться у женщин с хирургической менопаузой после операции по поводу эндометриоза. Несколько меньшую прогестагенную активность проявляют МПА, ЦПА, норэтистерон и дроспиренон. Аналоги прогестерона (микронизированный прогестерон, дидрогестерон) относительно слабее, чем производные других групп, влияют на эндометрий.

Андрогенный эффект прогестагенов неблагоприятен с точки зрения метаболических реакций (влияние на обмен липидов и углеводов). Андрогенным эффектом обладают все производные норэтистерона; также слабый андрогенный эффект имеется у медроксипрогестерона ацетата. Андрогенный эффект уменьшается при снижении дозы прогестагена и отсутствует при парентеральном пути введения (в виде пластыря или внутриматочной системы). Имеются косвенные данные, что производные нортестостерона могут позитивно влиять на костную ткань, оказывать антидепрессивное воздействие.

Достоинство производных прогестерона (диеногест, дроспиренон, дидрогестерон) заключается прежде всего в их «метаболической нейтральности», обусловленной отсутствием остаточной андрогенной активности. Дидрогестерон, входящий в состав гормонального препарата при климаксе Фемостон, не препятствует хорошему влиянию эстрадиола на липидный профиль. Некоторые из прогестинов, входящих в состав гормональных препаратов при климаксе (ЦПА, диеногест, дроспиренон), обладают антиандрогенной активностью, что позволяет сочетать метаболическую нейтральность с дополнительными эффектами, такими как улучшение состояния кожи и волос, потенциально благоприятное влияние на липиды крови, препятствие развитию висцерального ожирения.

«Гибридный» гестаген диеногест (входит в состав гормонального препарата климодиен) объединяет преимущества 19-норстероидов и производных прогестерона, обеспечивает защиту эндометрия в сочетании с метаболической нейтральностью. Важным свойством диеногеста являются антиандрогенный эффект, антипролиферативное действие на ткани груди.

Комбинированные гормональные препараты при климаксе

Тиболон (Ливиал) отличается по характеру метаболизма от других прогестинов: после приема тиболон распадается на два эстрогенных метаболита и один метаболит с прогестагенной и андрогенной активностью. Поэтому тиболон используется как гормональный препарат при климаксе самостоятельно, без введения эстрогенов. Однако, эстрогенный эффект тиболона слабее, чем у комбинированных эстроген-гестагенных гормональных препаратов при климаксе.

Новый прогестаген, используемый для ЗГТ, — дроспиренон (входит в состав гормонального препарата при климаксе Анжелик: 1 мг эстрадиола + 2 мг дроспиренона). По фармакологическому профилю дроспиренон близок к прогестерону. Дроспиренон защищает эндометрий от пролиферативного влияния эстрадиола. Также дроспиренон метаболически нейтрален, не влияет на инсулинорезистентность, сохраняет благоприятное влияние эстрадиола на липидный профиль, препятствует увеличению уровня триглицеридов. Последние данные демонстрируют положительное влияние дроспиренона на ткань молочных желез, сходное с действием эндогенного прогестерона. Уникальным свойством дроспиренона является антиминералокортикоидный эффект, обусловленный блокадой альдостероновых рецепторов. Эстрогены при пероральном применении стимулируют синтез ангиотензиногена, что вызывает активацию системы ренин-ангиотензин-альдостерон и усиливает задержку воды в организме. Дроспиренон препятствует этому эффекту, обеспечивая ряд ценных клинических свойств препарата Анжелик:

• 1. Уменьшение частоты побочных эффектов, обусловленных задержкой жидкости, таких как болезненность молочных желез, отечность, увеличение веса.
• 2. Увеличение выведение натрия, воды, предупреждая повышение АД, так как обладает антиминералокортикоидной активностью. Снижение давления у пациенток с мягкой и умеренной гипертензией.
• 3. Имеются данные, что блокада альдостероновых рецепторов в стенках сосудов, миокарде и ЦНС может играть роль в профилактике гипертензии, заболеваний сердца, сосудов.

Гормональные препараты в виде спиралей, гелей, пластырей, имплантов

Парентеральный путь введения гестагенов, по аналогии с эстрогенами, отличается большей метаболической нейтральностью, что особенно актуально для прогестинов с остаточной андрогенной активностью. Зарегистрирован единственный препарат — левоноргестрелсодержащая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС, «Мирена»).

ЛНГ-ВМС представляет собой Т-образное внутриматочное средство, выделяющее левоноргестрел с постоянной скоростью до 20 мкг/сут, через 5 лет — 14 мкг/сут. Срок использования ЛНГ-ВМС — 5 лет. Гестагенный эффект ЛНГВМС очень высок. Системное воздействие минимально.

ЛНГ-ВМС обычно назначается для применения в пременопаузе и перименопаузе, когда реализуются ее дополнительные позитивные эффекты: уменьшение менструальной кровопотери, лечебное действие при гиперплазии эндометрия и миоме матки, а также контрацептивный эффект.

При чрезкожном пути введения эстрогенов распределение препарата в общем кровотоке предшествует метаболическим его превращениям в печени.

Соответственно особенностям обменных превращений при разных способах введения гормональных препаратов различается и биодоступность последних, которая выше при чрезкожном пути введения, относительно ниже при пероральном приеме и зависит от свойств препарата и кожи. Темп чрезкожного всасывания зависит также и от свойств носителя препарата, многие из которых способны усиливать проникновение препарата через кожу, после которого он легко растворяется в эпидермисе и дерме. В зависимости от степени растворимости вещества в носителе оно может высвобождаться быстрее или, наоборот, медленнее. Чрезкожный путь введения препарата предпочтительнее, так как при применении его в виде геля, пластыря или подкожного импланта удается избежать острого повышения концентрации гормона в портальной вене и печени, характерного для орального пути введения. Исключается также стимуляция синтеза рениновых субстратов и тем самым снижается риск развития гипертензии, который существует при оральном приеме. При чрезкожном пути введения эстрогенов снижается уровень содержания инсулина натощак и повышается чувствительность к нему. Из числа других преимуществ парентерального пути введения, в сравнении с оральным, следует отметить отсутствие утреннего (натощак) подъема уровня триглицеридов, что позволяет применять препарат для лечения климакса у женщин с гипертриглицеридемией. Для постменопаузальной терапии предпочтителен чрезкожный путь введения гормональных препаратов при климаксе для женщин групп риска венозных тромбоэмболий, при наличии показаний для снижения инсулиновой резистентности и улучшения толерантности к глюкозе.

После влагалищных аппликаций эстриола, обладающего выраженными кольпо- и уротропными свойствами, достигаются высокие системные концентрации гормона, тогда как метаболизм его после всасывания слизистой оболочкой влагалища ограничен. Концентрация эстриола в сыворотке периферической крови после влагалищной аппликации 0,5 мг эквивалентна по дозе пероральному применению 8 мг эстриола. При УГР благоприятные результаты достигаются более чем у 90% женщин, так же как и при влагалищном применении с помощью аппликатора таблеток, содержащих 25 мкг Э2-17В.

Клинические ситуации выбора гормонального препарата при климаксе

У женщин в перименопаузе с метаболическим синдромом, диабетом, экстрагенитальной патологией препаратом выбора для терапии климакса есть Мирена + Климара. Благодаря минимальному системному влиянию Мирена официально включена в алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с диабетом, рекомендованные Министерством здравоохранения

При патологии гепатобилиарного тракта, непереносимости пероральных форм гормональных препаратов при климаксе рекомендуются трансдермальный эстрогены и на II фазу цикла — 10 дней вагинально Утрожестан 200 мг/с или Мирена.

В постменопаузе гормональные препараты выбора — низкодозированные: Анжелик, Фемостон 1/5. При приеме Анжелика за счет антиальдостеронового действия дроспиренона отмечается уменьшение частоты побочных эффектов, обусловленных задержкой жидкости: нагрубание молочных желез, отечность, увеличение веса, а также снижение давления у пациенток с мягкой гипертензией.

Различия, по которым отдельные классы прогестагенов отличаются, распространяются на следующие процессы и свойства:

• способность связываться со стероидными рецепторами (не только прогестероновыми) с активацией транскрипции различных генов и индуцировать эстрогенную и антиэстрогенную, глюкокортикоидную и антиглюкокортикоидную, минералокортикоидную и антиминералокортикоидную активность;
• степень подавления секреции гонадотропинов;
• способность использования отличающихся от классического путей транскрипции к прогестероновому ядерному рецептору;
• различные андрогенные и антиандрогенные влияния на яичники, надпочечники, биосинтез и обмен стероидов в кожной ткани;
• активность по отношению к эндотелию сосудов;
• антигенные и антиантигенные эффекты;
• влияние на функцию печени;
• пролиферативные или антипролиферативные потенциалы по отношению к ткани-мишени;
• влияние на отдельные функции центральной нервной системы в зависимости от дозового режима и фармакокинетического профиля и способность усиливать геномные и негеномные эстрогенные эффекты на центральную нервную систему;
• фармакокинетические свойства.