Гормоны передней доли гипофиза действуют на другие эндокринные железы и на некоторые клетки тела, изменяя состояние практически всех органов.
Передняя доля гипофиза сама находится под контролем нейропептидов, называемых либеринами и статинами. Последние вырабатываются в нейронах гипоталамуса. Многие заболевания, относимые ранее на счет патологии гипофиза, на самом деле связаны с гипоталамическими нарушениями.
Гормоны передней доли гипофиза включают такие виды.
Гормон роста человека (соматотропин) представляет собой белок, состоящий из 191 аминокислотного остатка. Ген этого гормона передней доли гипофиза (GH1) — первый в кластере из пяти близко расположенных генов на длинном плече хромосомы 17. Нуклеотидные последовательности четырех других генов этого кластера более чем на 90% совпадают с последовательностью GH1. Они кодируют плацентарный лактоген (гены CS1 и CS2) и плацентарный гормон роста (ген GH2). В этот кластер входит и псевдоген CSP. Клетки синцитиотрофобласта вырабатывают большое количество плацентарного лактогена; а плацентарный гормон роста начиная с 20-й недели беременности заменяет гипофизарный гормон роста в крови женщин. При отсутствии в геноме плода CS1, CS2, GH2 и CSP не образуется ни плацентарный лактоген, ни плацентарный соматотропин, но рост плода и послеродовая лактация остаются нормальными.
Экспрессия гена GH1 в соматотропных клетках гипофиза контролируется тремя гипоталамическими гормонами. Гормон роста-рилизинг гормон (ГРРГ, или соматолиберин) стимулирует, а соматостатин угнетает секрецию гормона роста. Ритмическая секреция гормона роста зависит от периодичности выделения ГРРГ и соматостатина. Максимальная секреция гормона роста совпадает с пиком выделения ГРРГ и окончанием выделения соматостатина. Амплитуда пиков секреции гормона роста наиболее велика во время сна. Вторым стимулятором секреции, действующим независимо от рецепторов ГРРГ, является грелин. Он вырабатывается в аркуатном ядре гипоталамуса, в гораздо большем количестве — в желудке. Поэтому секреция может зависеть от уровня грелина не только в портальной системе гипофиза, но и в общем кровотоке. Голод стимулирует, а прием пищи угнетает выделение грелина в общий кровоток. Внутрижелудочковое введение грелина крысам повышает их аппетит и вызывает прибавку массы тела.
ГРРГ существует в трех молекулярных формах, состоящих соответственно из 37,40 и 44 аминокислотных остатков. Синтетический ГРРГ, состоящий из 29 остатков, полностью сохраняет гормональную активность и применяется в диагностических целях, для лечения недостаточности гормона роста, связанной с дефицитом эндогенного ГРРГ. Соматостатин имеет две молекулярные формы — соматостатин-14 и соматостатин-28, состоящие соответственно из 14 и 28 аминокислотных остатков. Он вырабатывается не только в гипоталамусе, но и в островках поджелудочной железы и в ЖКТ, где выступает в роли ауто- или паракринного фактора. Соматостатин угнетает секрецию инсулина, глюкагона, секретина, гастрина, вазоактивного интестинального пептида, гормона роста и ТТГ. В островках поджелудочной железы он локализуется в 6-клетках. В зрелом возрасте могут развиваться соматостатинсекретирующие опухоли поджелудочной железы (соматостатиномы). В лечении больных с ГР-секретирующими опухолями применяется длительно действующий аналог соматостатина — октреотид, который преимущественно угнетает секрецию гормона роста передней доли гипофиза. Его применяют также для лечения таких опухолей, как гастринома, инсулинома, глюкагонома, випома и карциноид. Для локализации опухолей и метастазов, содержащих рецепторы соматостатина, используют 1231-октреотид. Грелин обладает уникальной структурой. Он состоит из 28 аминокислотных остатков, причем третий с К-конца остаток, серин, октаноилирован. Октаноильная группа необходима для физиологической активности грелина.
Гормон роста действует, связываясь с поверхностными рецепторами клеток-мишеней. Рецептор представляет собой одноцепочечный белок из 620 аминокислотных остатков и состоит из трех доменов — внеклеточного, одного трансмембранного и цитоплазматического. В крови присутствуют фрагменты внеклеточного домена (образующиеся при его протеолизе), которые выполняют роль ГР-связывающих белков. Цитоплазматический домен рецептора гормона роста (как и членов семейства цитокиновых рецепторов) лишен собственной киназной активности. Связывание с гормоном приводит к димеризации рецептора и активации ассоциированной с ним киназы). Фосфорилирование киназы и других белковых субстратов запускает последовательность реакций, завершающихся изменением транскрипции ядерных генов.
Митогенные эффекты гормона роста опосредуются инсулиноподобным фактором роста 1 (ИФР-1; прежнее название соматомедин С). ИФР-1 построен из одной полипептидной цепи, состоящей из 70 аминокислотных остатков, и гомологичен инсулину. Кодирующий его ген расположен на длинном плече хромосомы 12. В кровь ИФР-1 поступает главным образом из печени. Кроме того, он местно синтезируется в клетках мезо- и эктодермальных тканей, особенно в ростовых зонах костей у детей, где действует пара- или аутокринно. Уровень ИФР-1 в крови плода и новорожденного не зависит от содержания соматотропина, но в дальнейшем между концентрациями ИФР-1 и соматотропина прослеживается четкая зависимость. В крови ИФР-1 связывается различными белками, главным из которых является ИФР-связывающий белок-3 (150 кДа). Уровень этого белка снижен лишь при той форме низкорослости у детей, которая обусловлена дефицитом соматотропина, но не другими причинами. Рекомбинантный ИФР-1 может найти применение в случаях резистентности органов-мишеней к соматотропину, например, при карликовости Ларона (связанной с мутациями гена рецептора соматотропина) или при появлении антител к экзогенному соматотропину. ИФР-2 также содержит одну цепь, состоящую из 67 аминокислотных остатков, кодируется геном, расположенным на коротком плече хромосомы 11, и гомологичен ИФР-1. О физиологической роли ИФР-2 известно гораздо меньше, хотя он, по-видимому, служит митогеном в костных клетках.
Дефекты генов, кодирующих рецептор ГРРГ, факторы транскрипции, сам соматропин и его рецептор, а также ИФР-1, лежат в основе многих нарушений роста.
Еще один гормон передней доли гипофиза – пролактин. Молекула пролактина построена из 199 аминокислотных остатков; его ген расположен на хромосоме 6. Основным эндогенным ингибитором секреции пролактина является дофамин. Вещества, блокирующие дофаминергические нейроны гипоталамуса, приводят к повышению активности пролактина в сыворотке крови. Она возрастает также после введения тиролиберина, при первичном гипотиреозе и после разрушения ножки гипофиза, что бывает при краниофарингиомах у детей. Повреждения самого гипофиза, равно как и мутации генов, препятствующие развитию лактотропных клеток в эмбриональном периоде, напротив, приводят к снижению активности пролактина.
Наиболее известна роль пролактина в качестве фактора, инициирующего и поддерживающего лактацию. Его концентрация в амниотической жидкости в 10-100 выше, чем в сыворотке крови матери или плода. Главным источником пролактина в амниотической жидкости служит, по-видимому, децидуальная оболочка матки. Средний уровень этого гормона передней доли гипофиза в сыворотке крови детей, а также у взрослых обоего пола натощак колеблется в пределах 5-20 мкг/л, но у плодов и новорожденных в течение первой недели жизни он обычно превышает 200 мкг/л.
Тиреотропный гормон (ТТГ) – это гормон передней доли гипофиза, состоящий из двух гликопротеидовых цепей (субъединиц), объединенных водородными связями. а-субъединица идентична в ФСГ, ЛГ, ХГ, тогда как Р-субъединица уникальна для каждого из этих гормонов, и именно она определяет их специфичность. ТТГ стимулирует поглощение йода щитовидной железой, ускоряя его выведение из плазмы, а также образование йодтирозинов и йодтиронинов, протеолиз тиреоглобулина и секрецию тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) этой железой. Большинство эффектов ТТГ опосредуются цАМФ. Дефицит ТТГ сопровождается потерей функции и атрофией щитовидной железы, а избыток ТТГ приводит к ее гипертрофии и гиперплазии.
Т4 и Т3 тормозят секрецию ТТГ, блокируя действие тиролиберина на клетки гипофиза. Тиролиберин стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина. Синтетический тиролиберин применяют для оценки гипофизарных резервов ТТГ и пролактина у лиц обоего пола.
АКТГ (адренокортикотропный гормон) — гормон передней доли гипофиза, образующийся при протеолитическом расщеплении крупного гликопротеидового предшественника — ПОМК. Помимо АКТГ, при расщеплении ПОМК образуются также Р-липотропин — гликопротеид, состоящий из 91 остатка. При дальнейшем расщеплении АКТГ и Р-липотропина образуются другие гормоны. Так, а-меланоцитстимулирующий гормон (а-МСГ) представляет собой последовательность первых 13 аминокислотных остатков АКТГ, но не обладает активностью последнего. При расщеплении Р-липотропина образуются нейротропные пептиды с морфиноподобной активностью — Р-эндорфин и Р-МСГ.
АКТГ действует в основном на кору надпочечников, изменяя ее строение, химический состав, ферментативную активность и секрецию кортикостероидов. Секреция АКТГ подчиняется суточному ритму: наименьший его уровень в сыворотке крови регистрируется между 10 часами вечера и 2 часами ночи, а наибольший — около 8 часов утра. У больных с повышенной активностью АКТГ увеличено содержание Р-липотропина и Р-эндорфина. У человека, по-видимому, именно АКТГ, а не МСГ играет основную роль в усилении пигментации.
Пептиды, производные ПОМК, образуются и вне передней доли гипофиза. В яичках, например, одни из этих пептидов действуют как аутокринные регуляторы андрогенсекретирующих клеток Лейдига, тогда как другие потенцируют действие ФСГ на клетки Сертоли или противодействуют эффектам этого гормона.
Секреция АКТГ, Р-эндорфина и других производных ПОМК регулируется кортиколиберином (кортикотропин-рилизинг гормон — КРГ), который состоит из 41 аминокислотного остатка. Наибольшее количество КРГ обнаруживается в срединном возвышении, но он присутствует и в других отделах мозга, также вне мозга, особенно в плаценте. Концентрация КРГ во время беременности возрастает в несколько сотен раз, продолжает расти при родах, но затем в течение 24 ч падает до уровня, характерного для небеременных женщин. Его источником, по всей вероятности, служит плацента, в которой присутствует как сам этот пептид, так и его мРНК. Синтетический КРГ применяется в диагностических целях, особенно для разграничения различных форм синдрома Кушинга.
К гонадотропным гормонам передней доли гипофиза относятся два гликопротеида — ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ФСГ (фолликулостимулирующий гормон). Они содержат ту же а-субъединицу, что и ТТГ, и разные Р-субъединицы. ФСГ стимулирует развитие фолликулов и гаметогенез, взаимодействуя с рецепторами соответственно на гранулезных клетках в яичниках и клетках Сертоли в яичках. ЛГ, связываясь со своими специфическими рецепторами на тека-клетках и клетках Лейдига, способствует лютеинизации яичников и стимулирует клетки Лейдига в яичках. Рецепторы ЛГ и ФСГ принадлежат к семейству рецепторных белков с семью трансмембранными доменами. Связывание ими гормонов активирует аденилатциклазу опосредованно через в-белки.
Гонадолиберин (гонадотропин-рилизинг гормон — ГнРГ), гормон передней доли гипофиза, представляющий собой декапептид, выделен, синтезирован и широко используется в клинических исследованиях. Он стимулирует выработку и ЛГ, и ФСГ одними и теми же гонадотропными клетками и является, по-видимому, общим регулятором секреции обоих гонадотропных гормонов.
Секреция ЛГ тормозится андрогенами и эстрогенами, а секреция ФСГ — ингибином, который вырабатывается в клетках Сертоли яичек и представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 31 кДа. Он состоит из а- и р-субъединиц, соединенных дисульфидными мостиками. Существует и димер из двух р-субъединиц, но он называется активином и, в отличие от ингибина, стимулирует секрецию ФСГ. Активин обладает и паракринным свойством, усиливая стимулирующее действие ЛГ на выработку тестостерона. Таким образом, подобно паракринным эффектам производных ПОМК, активин, по-видимому, опосредует прямое взаимодействие клеток Сертоли и Лейдига.