Нестероидные противовоспалительные препараты

Нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП (или же ненаркотические анальгетики, ННА) включают несколько групп лекарственных средств, а именно:

Производные парааминофенола

• Парацетамол

Производные пиразолона

• Метамизол
• Феназон

Производные салициловой кислоты

• Ацетилсалицилат лизина
• Ацетилсалициловая кислота
• Месалазин
• Натрия салицилат
• Салициламид

Производные пиразолона

• Пропифеназон
• Фенилбутазон

Производные антраниловой кислоты

• Нифлумовая кислота

Производные фенилуксусной кислоты

• Диклофенак
• Индометацин
• Кеторолак

Производные арилпропионовой кислоты

• Ибупрофен
• Кетопрофен
• Напроксен
• Флурбипрофен

Оксикамы

• Лорноксикам
• Мелоксикам
• Пироксикам

Селективные ингибиторы ЦОГ2

• Целекоксиб
• Целебрекс

Первым синтезированным нестероидным противовоспалительным препаратом стала ацетилсалициловая кислота, созданная в 1889 г. Cуществует около 100 ЛС данной группы. Поиск новых ненаркотических анальгетиков продолжается. Ежедневно в мире их принимают приблизительно 30 млн человек.

По выраженности обезболивающего эффекта нестероидные противовоспалительные препараты обычно значительно уступают наркотикам, однако они не имеют отрицательных качеств, свойственных наркотическим средствам (не угнетают дыхательный и кашлевой центры, не вызывают сокращения гладких мышц, не вызывают эйфории, но, главное, не ведут к наркотической зависимости). Большинство ННА, наряду с обезболивающим, обладают противовоспалительным и жаропонижающим свойствами. Поэтому принято деление ННА на группы анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных средств. Такое деление целесообразно, так как фармакодинамика входящих в эти группы ЛС различна.

Анальгетики-антипиретики

Препараты оказывают умеренное обезболивающее действие, и по сравнению с НПВС интенсивнее воздействуют на терморегуляторные процессы. Однако они в меньшей степени ингибируют синтез простагландинов, их применение не столь значительно сказывается на состоянии водно-солевого обмена и в гораздо меньшей степени способствует раздражению слизистой ЖКТ. НПВС, в отличие от анальгетиков-антипиретиков, наряду с обезболивающим эффектом оказывают значительное противовоспалительное действие. Именно это и определяет широкое применение их в клинической практике.

Поэтому анальгетики-антипиретики применяются для уменьшения болевого синдрома, а у больных с выраженной гипертермией — и для снижения температуры, тогда как НПВС назначают преимущественно при боли, возникающей на фоне воспаления.

Механизм действия и фармакологические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов

Механизм действия ННА сложен. Важное значение имеют подавление активности химических веществ, высвобождаемых из поврежденных или вовлеченных в воспалительный процесс структур: прежде всего изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ), конвергирующих арахидоновую кислоту в простагландины, а также бради-кинина, серотонина, ацетилхолина, калли-дина, вещества Р, ионов калия и водорода, возбуждающих ноцицепторы, что ведет к возникновению болевых ощущений. Показано, что простагландины принимают участие в регуляции микрогемодинамики, в частности в регуляции кровообращения во внутренних органах, особенно в почках, влияя, таким образом, на их функциональное состояние.

Известно о существовании двух вариантов фермента ЦОГ — ЦОГ1 и ЦОГ2. Первый из них содержится в тканях постоянно, второй — провоспалительный изофермент, который индуцируется в зоне воспаления в процессе развития этого патологического процесса. Индукции ЦОГ2 может способствовать накопление эндотоксинов, митогенов и цитокинов. Физиологическое значение ЦОГ неоднозначно. Угнетение ННА продукции ЦОГ2 ведет к подавлению воспалительного процесса и при этом способствует уменьшению поступления из зоны воспаления в мозг болевой импульсации, тогда как подавление теми же препаратами (прежде всего ЛС из группы НПВС) активности ЦОГ1 может обусловить нарушение репаративных процессов, в частности, в слизистой желудка. Для уменьшения побочных эффектов, связанных с ингибированием ЦОГ1 были синтезированы селективные ингибиторы ЦОГ2 — целекоксиб и некоторые другие, дающие противовоспалительный эффект с минимальным повреждающим действием на слизистые ЖКТ.

Следует учитывать, что ННА ингибируют брадикининовую систему и другие звенья воспалительного процесса. Уменьшается выраженность раздражения болевых рецепторов. Особое значение в механизме развития основных и побочных эффектов ННА придается торможению синтеза простагландинов. Жаропонижающий эффект ННА объясняется уменьшением пирогенного действия простагландинов на возбудимость терморегуляторного центра гипоталамического отдела промежуточного мозга, а также увеличением теплоотдачи в результате расширения сосудов кожи и усиленного потоотделения. ННА влияют также на структуры таламуса, что приводит к торможению болевых импульсов в коре мозга. В отличие от наркотических анальгетиков (НА), они не подавляют способность центральной нервной системы (ЦНС) к суммации под-пороговых болевых импульсов.

Особое внимание привлекает к себе действие ННА на свертывающую и противо-свертывающую системы крови, их антиагрегационное действие, так как ННА способны увеличивать фибринолитическую активность и при этом уменьшать вязкость крови и улучшать микроциркуляцию. Поэтому некоторые ННА применяются для профилактики тромбообразования. Их не следует назначать при наличии склонности к кровотечениям. Наибольшей способностью тормозить агрегацию тромбоцитов обладает ацетилсалициловая кислота. Это ее свойство может проявиться после первого приема препарата. Фибринолитическая активность ацетилсалициловой кислоты доказана при ее приеме в дозе 60 мг 3 раза в сутки. Остальные НПВС характеризуются обратимой антиагрегационной активностью. Неацетилированные салицилаты антиагрегационными свойствами не обладают.

Снижению выраженности боли может способствовать активация фармакологическими препаратами антиноцицептивной системы, которая под влиянием болевого раздражителя продуцирует энкефалины и эндорфины. При этом на уровне задних рогов спинного мозга снижается активность таких возбуждающих ноцицепцию факторов, как глутамат и вещество Р, и уменьшается острота болевых ощущений. Возникающее под влиянием ННА уменьшение выраженности болевых ощущений может снижать обусловленное болью психическое напряжение пациента и нормализовать состояние эмоциональной сферы.

Фармакокинетика нестероидных противовоспалительныхе препаратов

Быстро всасываются через слизистую верхних отделов тонкой кишки. Период их полувыведения (Т1/2) варьирует. К ЛС короткого действия (Т1/2 менее 12 ч) относятся производные парааминофенола, в частности парацетамол, а также препараты салициловой кислоты, нимесулид, лорноксикам, индометацин, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, нимесулид, кеторолак. Длительный Т1/2 (12-20 ч) имеют некоторые оксикамы (мелоксикам, пироксикам), а также напроксен, набуметон. Для большинства ЛС этой группы высок процент их прочного связывания с белком. Биотрансформация препаратов происходит в печени, их метаболиты легко проходят через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и плацентарный барьер. Экскреция ННА осуществляется главным образом в форме продуктов конъюгации, а частично в неизмененном виде, и происходит преимущественно с мочой; некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, оксикамы) и продукты их метаболизма частично выделяются с калом.

Место ненаркотических анальгетиков в лечении болезней

ННА обычно оказывают выраженное (хотя и меньшее, чем наркотические ЛС) противоболевое действие. Кроме того, они вызывают снижение повышенной температуры, а большинство из них и противовоспалительный эффект. При этом нестероидные противовоспалительные препараты не имеют основных недостатков, свойственных наркотикам (влияние на состояние психики, пристрастие, угнетение дыхания). Поэтому круг показаний к ним весьма широк, что объясняет широкое применение ЛС данной группы у больных с различными клиническими состояниями.

Входящие в группу ННА анальгетики-антипиретики показаны при умеренных болях различного происхождения, иногда для снижения температуры. В качестве основного ЛС они входят во многие комбинированные препараты. Из производных парааминофенола, применяющихся в практике, наиболее известен парацетамол. Парацетамол, как менее токсичный метаболит фенацетина, получил широкое распространение и является одним из основных ЛС, показанных при легкой и умеренной боли. Он постепенно вытесняет в таких случаях препараты ацетилсалициловой кислоты. Парацетамол, наряду с феназоном, ацетилсалициловой кислотой и ибупрофеном, входит в число ЛС из группы ННА, продающихся без рецепта во многих странах.

НПВС применяют при болевом синдроме, обусловленном острым или хроническим воспалительным процессом. В таких случаях они выполняют не только симптоматические функции, но и являются ЛС патогенетического действия. В неврологической практике нестероидные противовоспалительные препараты применяют при лечении острых, подострых, хронических, рецидивирующих болевых синдромов различного происхождения, в частности, при осложнениях остеохондроза позвоночника, в том числе вторичного, стойкого корешкового синдрома, ведущей причиной которого может быть аутоиммунный асептический воспалительный процесс, протекающий по типу эпидурита. Наиболее широко НПВС используются при лечении анкилозирующего спондилоартита (болезнь Бехтерева), деформирующего спондилоартроза, периартрита плечевого сустава, миозита, фибромиозита, неврита, полиневрита, при головной боли напряжения.

Переносимость и побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов

Побочные эффекты, вызываемые ННА, весьма разнообразны, и при недостаточно строгом подходе к назначению ЛС или при самостоятельном применении их больными возможны тяжелые побочные реакции.

Из побочных эффектов ННА, особенно НПВС, чаще других проявляются раздражающее действие на слизистую желудка, образование при этом эрозий, пептических язв (ульцерогенное действие) и развитие желудочных кровотечений. В основе желудочно-кишечных нарушений при применении ННА лежат анти-агрегантный эффект, а также системное торможение синтеза простагландинов с изменением при этом кровоснабжения слизистой оболочки, угнетением секреции слизи, содержащей ионы бикарбоната. Диспепсические явления наиболее выражены при применении производных салициловой, антраниловой и уксусной кислот, менее выражены при использовании производных пиразолона и арил-пропионовой кислоты; наименьшая выраженность диспепсических явлений отмечается при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов из группы оксикамов (лорноксикама, мелоксикама, пироксикама).

Для профилактики язвенных поражений в процессе лечения нестероидными противовоспалительными препаратами следует рекомендовать пациентам одновременно использовать ЛС из группы ингибиторов протонного насоса (омепразол) и препарат простагландина Е1 мизопростол. Кроме того, в последнее время выпускаются особые формы ЛС: таблетки ацетилсалициловой кислоты с кислотоустойчивой оболочкой, рассасывающейся в кишечнике, и неацетилированные салицилаты, отличающиеся замедленным высвобождением ацетилсалициловой кислоты в ЖКТ, что уменьшает выраженность их раздражающего действия на слизистую.

Повышенная кровоточивость и анемия, как следствие кровотечений из желудка, иногда развиваются при приеме больших доз практически всех ННА. Наиболее часто подобные осложнения наблюдаются при приеме ацетилсалициловой кислоты, поскольку в отличие от других ЛС этой группы она необратимо угнетает агрегацию тромбоцитов. Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты длится более 7 сут после приема. Поэтому любые хирургические вмешательства в этот период могут осложниться повышенной кровоточивостью тканей. Этих побочных эффектов не вызывают неацетилированные салицилаты.

Нарушения кроветворения иногда возникают при применении метамизола, фенилбутазона, значительно реже вследствие применения других ННА (ибупрофен, индометацин, диклофенак, напроксен, пироксикам). Длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов должен проводиться под контролем за составом крови, что имеет особое значение при возникновении на фоне лечения ННА очагов инфекции. Длительный прием парацетамола крайне редко вызывает метгемоглобинемию.

Тяжелым осложнением при длительном приеме ННА может быть поражение почек и, как следствие этого, вторичная артериальная гипертония (АГ), одна из основных причин цереброваскулярной патологии. В основе развития данного осложнения лежат торможение синтеза простагландинов, уменьшение почечного кровообращения, необратимое снижение клубочковой фильтрации, накопление цитотоксических метаболитов, развитие интерстициального нефрита, папиллярного некроза. Однако эпидемиологические исследования показали, что в последние годы основными ЛС, обусловливающими почечную патологию и иногда ведущими к хронической почечной недостаточности, могут быть комбинированные аналгезирующие средства, включающие парацетамол, реже производные пиразолона (метамизол, феназон). Описаны также случаи интерстициального нефрита, папиллярного некроза при длительном использовании ацетилсалициловой кислоты в высокой дозе.

Кроме того, при парентеральном ведении производных пиразолона возможен бронхоспазм.

Все это обусловило ограничение применения ЛС данной группы.

Все нестероидные противовоспалительные препараты при длительном применении способны также вызывать задержку жидкости в тканях, отеки, усиливать застойную сердечную недостаточность и снижать эффективность гипотензивных средств. Особенно часто задержку жидкости и уменьшение диуреза вызывают производные пиразолона.

Развитие гепатита иногда наблюдается при приеме НПВС, в частности производных уксусной кислоты (индометацин, диклофенак) и токсичных доз парацетамола. В течение последних лет регистрировались случаи поражения печени, вплоть до некроза, при передозировке парацетамола. Механизм этого процесса связывают с образованием цитотоксических метаболитов препарата, которые не могут быть обезврежены при истощении глутатионо-вых резервов печени, особенно в случаях хронической интоксикации, в частности при интоксикации алкоголем.

Применение ННА как жаропонижающих средств при острых инфекциях, сопровождающихся высокой температурой тела, вызывает угнетение функции терморегуляторного центра гипоталамуса, что вызывает снижение активности иммунной системы. В результате нарастает продолжительность патологического процесса. Это необходимо учитывать при назначении жаропонижающих ЛС, в частности ацетилсалициловой кислоты, при лечении инфекционных заболеваний.

При приеме высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов, в которых проявляется выраженный противовоспалительный эффект производных салициловой кислоты, возможно развитие так называемого синдрома салицилизма. Он развивается при концентрации салицилатов в сыворотке крови 400 мг/мл и выше. Салицилизм проявляется нарушением кислотно-основного равновесия, шумом в ушах, головокружением, снижением слуха, некардиогенным отеком легких, лихорадкой, а в тяжелых случаях — почечной недостаточностью (ПН) и комой. Поскольку начальные признаки салицилизма не всегда легко выявляются, особенно у детей, пожилых людей, в современных клиниках у больных, длительно принимающих салицилаты в больших дозах, следует проводить контроль за концентрацией ЛС в крови.

Некоторые нестероидные противовоспалительные препараты сами могут вызывать головную боль. Так, давно была известна «фенацитиновая» головная боль. При применении индометацина головная боль провоцируется у 10% больных, реже она наблюдается при лечении напроксеном, диклофенаком.

Некоторые НПВС, особенно индометацин, могут обусловить такие нейротоксические проявления, как головокружение, снижение слуха, снижение остроты зрения, сонливость, а при лечении ибупрофеном, кетопрофеном, флурбипрофеном, нараксеном иногда возникают признаки менингизма, асептического менингита.

При длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов возможны:

• выпадение волос;
• гипергликемия;
• стоматит;
• бронхоспазм;
• конъюнктивит;
• помутнение роговицы;
• поражение сетчатки;
• боли в глазнице;
• паркинсонизм;
• депрессия;
• психические расстройства.

Наиболее часто эти осложнения появляются при длительном лечении индометацином.

Изменение вкусовых ощущений иногда вызывает ибупрофен.

Аллергические реакции — зуд, крапивница, ангионевротическмй отек, отек гортани, эозинофилии, вазомоторный ринит, а также склонность к бронхоспазму, иногда приступы бронхиальной астмы при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами наблюдаются относительно редко, однако они возможны, в частности, при приеме ацетилсалициловой кислоты, индометацина, реже при применении других ЛС этой группы. Вероятность таких аллергических реакций на ННА выше у больных, страдающих множественной аллергией, полипозом носа, бронхиальной астмой. Необходимо помнить при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов о возможности перекрестной аллергической реакции, поэтому больным, у которых были аллергические реакции, при приеме одного из ННА следует с осторожностью применять все ЛС этой группы (за исключением неацетилированных салици-латов), особенно близкие по химическому составу к вызвавшему аллергическую реакцию препарату. Наибольшую опасность представляет анафилактический шок, развитие которого возможно при парентеральном введении некоторых ННА, в частности метамизола. В некоторых странах к парентеральному введению метамизола прибегают лишь при неэффективности других ННА.

При длительном лечении парацетамолом в больших дозах, помимо аллергических реакций, возможны и такие редкие осложнения. Это диктует необходимость при лечении парацетамолом ограничить дозу препарата до 4 г/сут, а курсы лечения этим ЛС — до 5-7 дней.

При приеме ацетилсалициловой кислоты в случаях гипертермии у детей от 2 до 12 лет возможно развитие синдрома Рейе-Джонсона (энцефалопатия невоспалительного характера, острая жировая дегенерация печени, метаболический ацидоз, при этом характерны упорная рвота, выраженная гипертермия, неврологические и психические расстройства). Синдром Рейе-Джонсона обычно появляется через 5 дней после дебюта вирусной инфекции (грипп, ветрянка, реже другие инфекции). Его связь с применением препаратов ацетилсалициловой кислоты не вызывает сомнений. Это привело к пересмотру отношения к широко распространенной во многих странах ацетилсалициловой кислоте, особенно к лечению ею детей с вирусной инфекцией. В процессе лечения синдрома Рейе-Джонсона необходим постоянный мониторинг, в частности, контроль за состоянием внутричерепного давления. В последнее время определенного успеха удается достичь, применяя барбитураты, обычно пентобарбитал.

В случае выраженной передозировки парацетамола (токсической дозой для взрослых является 10 г) вскоре возникают бледность покровных тканей, боли в животе, рвота. Через 12-48 ч появляются признаки печеночной и почечной недостаточности, явления энцефалопатии, аритмия сердца, возможны острый панкреатит, кома. Тогда показан прием метионина или N-ацетилцистеина. При алкогольном поражении печени риск передозировки парацетамола возрастает.

Противопоказания для нестероидных противовоспалительных препаратов

• непереносимость ННА в связи с повышенной чувствительностью, аллергические реакции на них или на близкие по химическому составу ЛС;
• выраженные нарушения печени, почек;
• нарушения кроветворения;
• обострение язвенной болезни.

Предостережения

Применения нестероидных противовоспалительных препаратов больными следует избегать при беременности (в I триместре), они могут оказывать тератогенное действие. Во второй половине беременности применение НПВС не рекомендуется из-за возможного преждевременного закрытия у плода артериального протока и развитием легочной гипертензии. Кроме того, НПВС может обусловить спонтанное продление беременности, а в связи с анти-коагулирующим действием — усиленное кровотечение у женщины во время родов. Нежелательно применение НПВС в период кормления ребенка грудью. При крайней необходимости следует пользоваться ЛС с коротким Т (пропионовые производные и производные фенил-уксусной кислоты).

Избежать многих из отмеченных выше побочных эффектов ННА можно, соблюдая следующие правила:

1. курс лечения ННА должен быть не более 7 -10 дней подряд;
2. предпочитать комбинации ЛС из группы ННА, позволяющих добиваться нужного эффекта при относительно низких дозах их компонентов, уменьшая, таким образом, вероятность и выраженность сопряженных побочных реакций;
3. пользоваться сочетанием ННА с ЛС, снижающими выраженность болевых ощущений из других групп, что позволяет усиливать действие основного анальгетика и ослаблять его возможные нежелательные эффекты.

Взаимодействие

НПВС уменьшают почечную экскрецию многих ЛС:

• дигоксина;
• аминогликозидов;
• метотрексата;
• препаратов лития.

Вместе с тем они повышают активность непрямых антикоагулянтов, что может вести к кровотечению. Применение тех же ЛС в сочетании с основными гипотензивными ЛС осложняет контроль за артериальным давлением (АД). Немалая сложность возникает при необходимости сочетания НПВС (особенно фенилбутазона и индометацина) с диуретическими средствами, как это может вести к снижению клубочковой фильтрации вплоть до развития ПН. При одновременном применении НПВС и калийсберегающих диуретиков повышается риск гиперкалиемии.

При лечении парацетамолом следует иметь в виду — его сочетание с индукторами микросомального окисления (фенитоин, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, циклические антидепрессанты, этанол) ведет к увеличению концентрации в тканях гидроксилированных активных метаболитов этого ЛС, а это может обусловить развитие интоксикаций при относительно небольших передозировках препарата. К тому же алкоголь увеличивает гепатотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности парацетамола, так как эти ЛС влияют на систему цитохрома Р450, стимулируя образование его токсичных метаболитов и ограничение метаболизма ННА. Сочетание парацетамола с этанолом может к тому же провоцировать развитие острого панкреатита (!).