Гипопротромбинемия

Кровотечения у пациентов с наличием гипопротромбинемии обусловлены неполноценностью коагуляционного гемостаза, а именно недостатком протромбина.

История изучения

Александр Шмидт впервые предположил существование фермента, способного трансформировать фибриноген в фибрин в 1872 г.. Гипопротромбинемию впервые обнаружил в 1947 г A. Quick, а в 1969 г. S. Shapiro описал функциональную аномалию про­тромбина у 11 пациентов.

Распространенность

Аномалии синтеза протромбина, обусловленные генетическими механизмами, являются наиболее редкими дефектами коагуляции. Один гомозиготный носитель встречаются примерно на 2—5 млн чело­век обшей популяции. На сегодняшний день описано лишь 40 семей с этим заболеванием, поэтому подавляющее число нарушений синтеза протромбина являются вто­ричными.

Классификация

Наследственные аномалии синтеза протромбина принято разделять на два типа: количественные (гипопрогримбинемия) и качественные (диспротромбинемия). Приобретенные гипопротромбинемии разделяют на два варианта: вследствие нарушения синтеза печенью и повышения внутрисосудистого потребления.

Аспекты патогенеза

Геморрагии у пациентов с гипопротромбинемией обусловлены недо­статочностью протромбина. В основе аномалий синтеза протром­бина — мутации гена, который локализован в регионе центромеры 11-й хромосомы. Наследуется гипопротромбинемия по аутосомно-рецессивному типу.

Приобретенная гипопротромбинемия обусловлена печеночной пато­логией или потреблением в ходе внутрисосудистой коагуляции.

При антифосфолипидном синдроме можно обнаружить снижение уровня протромбина вследствие наличия антипротромбиновых анти­тел. Было также описано снижение протромбина на фоне применения бета-лактамных антибактериальных препаратов.

Симптомы гипопротромбинемии

Гипопротромбинемия часто протекает без каких-либо геморрагических проявлений. Кровотечения развиваются лишь при выраженном снижении уровня протромбина (менее 8—10%), и в таких случаях в клинической картине встречаются экхимозы, спон­танные синяки, гематомы и геморрагии из слизистых (носо­вые, почечные, кровотечения из десен, маточные, желудочно-кишечные кровотечения). При глубоком дефиците протромбина часты кровоте­чения при удалении зубов, тонзиллэктомии, мелких порезах. Гемартрозы встречаются довольно редко и, как правило, обусловлены травматизацией суставов. Клинические проявления при этой коагулопатии могут быть обнаружены уже у новорожденных, что проявляется кровотечением из пупочной ранки. Железодефицитная анемия нередкий спутник этого заболевания. При концентрации коагуляционного фактора II менее 15-20% у рожениц с нарушениями синтеза протромбина (т.е. и при латентном течении заболевания) без гемостатической поддержки возможно развитие опасных для жизни кровотечений.

Какой-либо информации об истинной апротромбинемии до сегод­няшнего дня не представлено. По всей видимости, отсутствие этого протеина в крови несовместимо с жизнью.

Лабораторная диагностика гипопротромбинемии

При исследовании гемостаза у больных с глубоким дефи­цитом коагуляционного фактора II наблю­дается удлинение времени свертывания в протромбиновом, лебетоксовом тестах, АПТВ/АЧТВ.

Для уточнения диагноза необходимо исследовать концентрацию протромбина иммунологическими методами, а также определить коал­иционную активность фактора II. Только после выполнения этих мето­дик появляется возможность отличить диспротромбинемию от гипопротромбинемии. При количественном нарушении синтеза молекулы протромбина имеется примерное соответствие между концентрацией фактора II и его функциональной активностью, определяемой коагу­ляционными тестами, но при диспротромбинемии концентрация про­тромбина, определяемая иммунологическими методами, нормальная, а его функциональная активность значительно снижена.

Коагуляционную активность протромбина определяют в тест-системе, основанной на оценке внешнего механизма свертывания т.е. с использо­ванием тромбопластинового реагента и дефицитной по фактору 2 плазмы. В подобной тест-системе исследуемую плазму разводят буфером в соот­ношении, равном 1:5. Диапазон нормы активности коа­гуляционного фактора II довольно широк и составляет 50—150%. У гете­розиготных носителей часто обнаруживается умеренное бессимптомное снижение концентрации протромбина (20—50%). Определение длитель­ности кровотечения не предоставляет значимой информации, поскольку бывает нормальным или лишь незначительно удлиненным. Для диагностики этой патологии также возможно использовать тест генерации тромбина.

Аномалия протромбина G20210A не вызывает геморрагических про­явлений напротив, у носителей этой мутации развиваются венозные тромбозы и другие тромботические нарушения (инфаркты, ишемиче­ские инсульты). Лабораторным проявлением этой генетической аномалии является повышение концентрации протромбина.

Особенности диагностики

Поскольку врожденные аномалии синтеза протромбина встречаются довольно редко, при их обнаружении следует прежде исключить вторич­ные формы, обусловливающие снижение этого прокоагулянта.

При патологии печени часто встречается снижение активности этого прокоагулянта. В таких случаях гипопрогромбинемия нередко сочета­ется с нарушением синтеза других коагуляционных факторов. Кроме этого, при генетических аномалиях гамма-глутамилкарбоксилазы, нарушении всасывания витамина К и при лечении непрямыми анти­коагулянтами наблюдается нарушение функциональной активности всех зависимых от витамина К коагуляционных факторов, в том числе протромбина.

Наибольшие трудности возникают при лабо­раторной дифференциации врожденной гипопротромбинемии и нару­шении белково-синтетической функции печени. В подобных ситуациях необходимо особое внимание уделить сбору жалоб, анамнестических данных, а также оценке информации, полученной из результатов опрелетения трансаминаз, билирубина, белковых фракций, коагуляционно­го фактора V.

При врожденной гипопротромбинемии коррекция протром­бинового времени не достигается при смешивании 1:1 исследуемой плазмы и плазмы, из которой удалили фактор 2, но коррекция происходит с дефицитными по коагуляционным факторам (V, VII, IX, X) и нормальной плазмами.

При выявлении наследственной гипопротромбинемии бывает полезно выполнить лабораторное исследование у кровных родственни­ков. В случае отсутствия возможности определения генетических поли­морфизмов гена протромбина, у членов семьи пациента, имеющего указанную коагулопатию, может быть обнаружено умеренное снижение концентрации этого прокоагулянта, что дополни­тельно будет подтверждать диагноз.

При рецидивирующих тромботических нарушениях необходимо дифференцировать тромбогенную диспротромбинемию G20210A с дру­гими тромбофилическими дефектами (дефицитами антитромбина, протеинов С или S, аномалией Leiden).

Лечение гипопротромбинемии

В тех случаях, когда у пациента с гипопротпромбинемией отсут­ствует геморрагический синдром, лечение не применяют. Для лечения геморрагического синдрома следует использовать вирусинактивированные концентраты протромбинового комплекса или АРСС — активированный концентрат факторов протромбинового комплекса по 50—100 ME/кг (FEIBA). Однако их использование при трав­мах, хирургических операциях необходимо тщательно контролировать в лаборатории гемостаза, с целью не допустить повышения фактора II более 50%, поскольку при таком лечении помимо вос­становления уровня протромбина происходит значительное повышение факторов VII, X и других, что предрасполагает к развитию тромбо­тических нарушений, поэтому повторно применять такие концентраты для устранения гипопротромбинемии следует не ранее, чем через 48 ч.

Кроме указанных выше концентратов, для лечения и профилактики геморрагий при травмах, родах и во время хирургических вмешательств у таких пациентов можно использовать свежезамороженную плазму. Период полужизни фактора II довольно продолжительный, поэтому при назначении заместительной терапии следует различать нагрузоч­ную и поддерживающую дозу свежезамороженной плазмы. Нагрузочная дозировка свежезамороженной плазмы должна быть не менее 13 мл/кг, а поддерживающая примерно равна 3—6 мл/кг и назначается каждые 24—48 ч. При такой гемотрансфузионной терапии необходим контроль показателей гемостаза с целью не допустить снижении активности фактора II менее 25%. Режим применения и дозировка СЗП у детей не отличается от взрослых.

При меноррагиях и носовых кровотечениях эффективны транексамовая или аминокапроновая кислоты в обычных терапевтических дози­ровках (нельзя применять эти препараты совместно с активированным протромбиновым комплексом). При травмах, операциях эффективны местные гемостатические средства (гемостатическая губка, Тахокомб, Тисукол).

Существенных ограничений в диете при гипопротромбинемии обычно не уста­навливают, однако дня предупреждения нарушения функции печени рекомендуют не употреблять алкоголь. При геморрагическом синдро­ме, обусловленном гипопротромбинемией, не следует применять препараты, потенциально способные снизить функцию тромбоцитов, а также гепатотоксичные.

Поскольку в арсенале гемостатических средств многих гематологи­ческих и реанимационных отделений на сегодняшний день отсутству­ют доступные вирус инактивированные концентраты коагуляционного фактора II, для предупреждения развития вирусного поражения печени детей с этим заболеванием следует рассмотреть целесообразность вак­цинирования против сывороточного гепатита.

Лечение вторичных нарушений направлено на устранение причины, вызвавшей снижение этого прокоагулянта.

При тромбозах, обусловленных изолированной тромбогенной диспротромбинемией (G20210A), применяют пролонгированное назначе­ние антикоагулянтов (в том числе непрямого действия) или антиагрегантов, но далеко не во всех случаях. Однако при травмах, операциях, родах для снижения риска развития тромботических эпизодов всегда следует использовать антитромботическую терапию (например, низ­комолекулярные гепарины) для снижения риска развития тромбозов и тромбоэмболий.

Прогноз

При своевременной диагностике и корректном лечении в большин­стве случаев аномалий синтеза протромбина прогноз благоприятный.

Частые и угрожающие жизни геморрагии наблюдаются у пациентов с концентрацией протромбина менее 4—5% (при использовании функ­циональных методов его определения).

При аномалии протромбина G20210A возможна гибель пациента от различных тромботических нарушений. У беременных с дефицитом протромбина описаны спонтанные выкидыши.