Криптококкоз

Криптококкоз — это глубокий микоз, возбудителем которого служит дрожжеподобный гриб Cryptococcus neoformans.

Клетки его мономорфны и окружены капсулой. В умеренном кли­мате преобладает С. Neoformans var. neoformans, его находят в почве, загрязненной птичьим поме­том, на фруктах и овощах; кроме того, его могут разносить американские тараканы. C. neoformans var. Neoformans — основной возбудитель микозов у ВИЧ-инфицированных. C. Neoformans var. gatti обнаруживается главным образом в тропическом климате на почве под цветущими деревьями Euca­lyptus camaldulensis. C. Neoformans var. Gatti служит возбудителем эндемического криптококкоза, не связанного с ВИЧ. C. Albidus вызывает криптококкоз у человека крайне редко.

Эпидемиология

Криптококкоз несвойствен лицам с нормальным иммунитетом и редко по­ражает детей. Наибольшему риску подвергаются люди, разводящие голубей, а также персонал лабо­раторий, работающих с Cryptococcus spp. Доля лиц с антителами к С. Neoformans среди детей младшего возраста составляет 0 %, старше 5 лет — <5 %, а сре­ди взрослых— 60%. Криптококкоз редко (<1%) встречается у детей ВИЧ-инфицированных, одна­ко его распространенность среди ВИЧ-инфициро­ванных взрослых достигает 5-10%; заболеваемость наиболее высока в развивающихся странах. Случаи криптококкоза у детей примерно поровну распре­деляются между детьми с нарушениями иммуни­тета и здоровыми детьми. Патогенез

Основной механизм заражения С. Neoformans аэрогенный. Изредка встречается контактный механизм заражения, который приво­дит к местному поражению кожи или глаз. У лиц с нормальным иммунитетом криптококкоз не выхо­дит за пределы легких. Если иммунная система не может сдержать распространение возбудителя, раз­вивается диссеминированный криптококкоз, при котором могут вовлекаться головной мозг, мозго­вые оболочки, кожа, глаза и опорно-двигательная система.

Криптококкоз легких проявляется образовани­ем гранулем, преимущественно субплевральных, в которых содержатся клетки гриба. Диссеминиро­ванный криптококкоз у 20% больных, неинфицированных ВИЧ, сопровождается возникновением в ЦНС кистозных криптококковых гранулем, яв­ные признаки менингита при этом могут отсутство­вать. У больных с криптококкозом кожи и костей возникают гранулемы и микроабсцессы, содержа­щие клетки гриба.

Симптомы криптококкоза

Самая частая фор­ма криптококкоза — пневмония. Диссеминирован­ный криптококкоз по своим симптомам напомина­ет сепсис; характерны также местные проявления в виде менингита, поражения кожи, костей, суста­вов, глаз.

Криптококкоз легких. Нередко криптококкоз легких течет бессимптомно, особенно у лиц, раз­водящих птиц (в первую очередь, голубей), и пер­сонала микробиологических лабораторий. Носительство криптококка возможно у больных хро­ническими заболеваниями легких. У людей с наруше­ниями иммунитета криптококкоз легких обычно прогрессирует, проявляется нарушением общего состояния, кашлем, лихорадкой, болью в груди, усиливающейся при дыхании; обычно вслед за этим развивается диссеминированный криптокок­коз. При рентгенографии грудной клетки обнару­живаются очаговые тени разной величины с не­четкими границами или уплотнение доли легкого, изредка — полости или плевральный выпот.

Диссеминированный криптококкоз. Диссеминация развивается вслед за первичным крип­тококкозом легких. Чаще всего диссеминация наблюдается при нарушениях иммунитета. К диссеминированному криптококкозу предрас­полагают ВИЧ-инфекция (наиболее распростра­ненный фактор), гемобластозы, трансплантация костного мозга, иммуносупрессия при диффузных болезнях соединительной ткани, целиакия, а также первичные иммунодефициты с недостаточностью и клеточного и гуморального иммунитета. Клини­ческая картина сепсиса наблюдается редко, почти исключительно у ВИЧ-инфицированных — часто наступает летальный исход. На фоне лихорадки последовательно возникает дыха­тельная и полиорганная недостаточность.

Криптококковый менингит. Подострый или хронический менингит — наиболее частое проявление диссеминированного криптококко­за. Клиническая картина непостоянна, что имеет прогностическое значение. Благоприятный исход наблюдается, когда начальным симп­томом была головная боль, психический статус не нарушался, отсутствуют сопутствующие заболева­ния, давление СМЖ в норме, содержание глюко­зы в СМЖ в норме, число лейкоцитов в ней менее 20/мкл, клетки гриба в СМЖ при окраске тушью не обнаруживаются, возбудитель за пределами ЦНС методом посева не обнаруживается, а титр криптококкового антигена в крови и сыворотке меньше 1:32. Яркие проявления менингита и нали­чие ВИЧ-инфекции говорят о плохом прогнозе. ВИЧ-инфицированные обычно поступают с лихо­радкой без видимых причин, головной болью и не­домоганием; титр криптококкового антигена у них превышает 1:1024. У 30% больных дис­семинированным криптококкозом, у которых не наблюдается клинических признаков поражения ЦНС, при КТ в головном мозге обнаруживают­ся криптококковые гранулемы. Летальность при криптококковом менингите 15-30%, большинство летальных исходов наступает через несколько недель от постановки диагноза. Летальность выше у ВИЧ-инфицированных, частота рецидивов у них превышает 50%. У больных без ВИЧ при адекватном лечении рецидивы встречаются очень редко. Отдаленные последствия менингита наблюдаются часто и включают гидроцефалию, снижение остроты зрения, глухоту, параличи че­репно-мозговых нервов, судорожные припадки и атаксию.

Криптококкоз кожи. Поражение кожи мо­жет наблюдаться как при диссеминированном, так и при местном криптококкозе. Первые элементы гиперемированы, могут быть единичными ИЛИ множественными, степень индурации и болезнен­ности их варьирует. Затем обычно возникает язва с приподнятыми краями, некрозом в центре. Криптококкоз кожи у ВИЧ-инфицированных может на­поминать контагиозный моллюск.

Криптококкоз костей и суставов. Кости и суставы при диссеминированном криптококкозе вовлекаются в 5 % случаев, причем для ВИЧ-инфи­цированных подобные поражения нехарактерны. Начало заболевания постепенное, течение хро­ническое. Поражение костей проявляется отеком и болезненностью окружающих мягких тканей, а артрит — выпотом в сустав, гиперемией и болью при движениях. Примерно в 75% случаев очаг по­ражения костей единственный. Чаще всего пора­жаются позвонки, за ними следуют большеберцо­вые, подвздошные кости, ребра, бедренные и плече­вые кости. Контактное распространение инфекции ведет к поражению кости и образуемого ей сустава.

Криптококкоз глаз. Изредка встречается хориоретинит, преимущественно у взрослых с дис­семинированным криптококкозом, тем не менее описано занесение возбудителя непосредственно в глаз. Поражение глаза проявляется внезапным падением остроты зрения, болью в глазу, появлени­ем плавающих пятен и светобоязнью. При осмотре обычно обнаруживается хориоидит, иногда в соче­тании с ретинитом. Реже наблюдаются включения в стекловидном теле или находящиеся на сетчатке либо передний увеит. Поскольку поражение глаз — это, как правило, проявление диссеминированного криптококкоза, летальность превышает 20%. Зре­ние полностью восстанавливается лишь у 15% вы­живших.

Криптококкоз лимфатических узлов. По­ражение лимфатических узлов описано у двоих де­тей, один из которых страдал иммунодефицитом. Эта форма криптококкоза проявляется генерали­зованной лимфаденопатией (включая внутригрудные и абдоминальные лимфатические узлы), об­разованием инфильтратов в подкожной клетчатке, гранулематозом печени и поражением легких.

Диагностика

Окончательный диагноз ставят после обнаружения гистологических призна­ков криптококкоза в биоптатах либо выделения культуры возбудителя. Наиболее информативна Реакция латекс-агглютинации, которой в сыворотке крови или СМЖ определяется криптококковый антиген. Прогностическое значе­ние имеет окрашивание СМЖ тушью, однако этот метод менее чувствителен, чем посев и реакция латекс-агглютинации. Антиген для кожных ал­лергических проб мало изучен, чувствительность и специфичность данных проб неизвестны.

Лечение криптококкоза

Если криптококкоз у больных с нор­мальным иммунитетом ограничен легкими и про­текает бессимптомно или с незначительными про­явлениями, можно ограничиться динамическим наблюдением. Альтернативный подход заключа­ется в назначении на 3-6 мес. флуконазола 200-400 мг/сут внутренне. Если титр криптококково­го антигена превышает 1:8, лечение обязательно. Больным прогрессирующим легочным криптокок­козом, а также лицам со сниженным иммунитетом (кроме ВИЧ-инфицированных), у которых крип­тококкоз не выходит за пределы легких, назнача­ют амфотерицин В либо его комбинацию с фторцитозином. Препарат липосомная фор­ма амфотерицина В рекомендуется при снижении функции почек (при удвоении концентрации креатинина на фоне лечения амфотерицина В дезоксихолатом).

Лечение диссеминированного криптококкоза у ВИЧ-инфицированных обычно проводится в не­сколько стадий. На первой стадии применяется ам­фотерицина В дезоксихолат, липосомная форма амфотерицина В, к которому на 2 недели добавляется фторцитозин (50-150 мг/кг/сут; сывороточная концентрация фторцитозина должна поддерживаться на уровне 50-150 мкг/мл). Такое лечение продолжается 6- 10 недель, на второй стадии (назначают флуконазол на 10 нед. Эффективность лечения оценивают, ре­гулярно определяя титр криптококкового антигена; если титр в сыворотке или СМЖ равен или превы­шает 1:8, вероятность рецидива высока. При гидро­цефалии может потребоваться установка вентрикулоперитонеального шунта, а также активное меди­каментозное лечение внутричерепной гипертензии.

После окончания лечения у ВИЧ-инфицированных нередко возникает ре­цидив. ВИЧ-инфицированные с изолированным криптококкозом легких нуждаются в пожизнен­ном лечении флуконазолом. Лечение криптокок­коза ЦНС и диссеминированного криптококкоза у ВИЧ-инфицированных обычно проводится в два этапа: индукция и поддерживающая терапия. На этапе индукции назначают комбинацию амфотерицина В и фторцитозина; при плохой переноси­мости фторцитозина можно ограничиться только амфотерицином В. Индукция продолжается не меньше 2 нед. Консолидирующая терапия: комбина­ция амфотерицина В, фторцитозина на 6-10 недель либо флуконазол на 10 нед. Поддерживающая те­рапия флуконазолом продолжается пожизненно. Последствия прекращения поддерживающей тера­пии у ВИЧ-инфицированных, у которых инфекция хорошо контролируется антиретровирусными пре­паратами, не изучались.

Криптококкоз кожи обычно лечат консерва­тивно, однако для постановки диагноза обычно требуется биопсия. При криптококкозе опорно­двигательной системы, как правило, пораженные ткани иссекают и проводят системную противо­грибковую терапию. При хориоретините нужна противогрибковая терапия амфо­терицином В в комбинации с флуконазолом или фторцитозином, оба из которых легко проникают в стекловидное тело.