Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром (АФС) — одна из частых приобретенных причин гиперкоагуляции. Каждый второй больной с антифосфолипидным синдромом страдает системной красной волчанкой. Антифосфолипидный синдром имеет два основных проявле­ния: тромбоз (венозный или артериальный) и спонтанное прерывание беремен­ности. Тромбоцитопения, обнаруживаемая в 20% случаев, может стать ключом к диагнозу.

Распространенность

Частота обнаружения антифосфолипидного синдрома в общей популяции составляет 1-6%. Установленный относительный риск венозной тромбоэмболии при наличии анти­тел к кардиолипину составляет 2, при наличии волчаночного антикоагулянта — 10. Антифосфолипиды (АФЛ) также увеличивают риск инфаркта миокарда, инсульта, повторного инсульта и смерти. Приблизительно 30% больных с глубоким венозным тромбо­зом и 46% пациентов с инсультом в возрасте до 50 лет имеют антифосфолипидный синдром.

Если АФС развивается у пациента, не страдающего волчанкой или другими заболеваниями соединительной ткани, его считают первичным. Приблизительно у 8% пациентов с первичным антифосфолипидным синдромом в дальнейшем разовьется системная красная волчанка. Около 30% больных системной красной волчанкой имеют антитела к кардиолипину, 25% — волчаночный антикоагу­лянт. Термин вторичный антифосфолипидный синдром применяют в отношении больных СКВ, имеющих АФС и тромбозы или спонтанное прерывание беременности в анамнезе. Риск венозного тромбоза у больных системной красной волчанкой при наличии волчаночного антикоагулянта составляет 50% через 20 лет после установления диагноза.

Патогенез

Патогенез АФС сложен и многофакториален. Это отражает тот факт, что антифосфолипиды связываются с белками плазмы и эндотелиальными клетками, участвующими в различных этапах свертывания крови. Антифосфолипиды взаимодействуют с активированным комплексом протеина С, а также связываются с тромбоцитами и эндотелиальны­ми клетками. Взаимодействие с последними в итоге повышает количество цитокинов и тканевого фактора.

Исследование прерывания беременности у экспериментальных мышей с антифосфолипидным синдромом показало, что антифосфолипиды вызывают активацию комплемента. Дефицит комплемента или ингибирование его активации защищало мышей от прерывания беременно­сти и тромбоза. Более того, препараты гепарина у таких животных оказыва­лись эффективными за счет противовоспалительного, а не антикоагуляционного действия.

Симптомы

Наиболее частое кожное проявление антифосфолипидного синдрома — сетчатое livedo, фиолетовая сет­чатая сыпь с преимущественной локализацией на конечностях. Другие кожные изменения включают кровоизлияния у основания ногтей, поверхностный тром­бофлебит, некрозы кожи, гангрену пальцев и язвы на нижних конечностях.

Венозный тромбоз при АФС чаще всего проявляется в форме тромбоза глу­боких вен нижних конечностей. Другие варианты поражения, связанного с венозным тромбозом, включают тромбоэмболию легочной артерии, синдром Бадда-Киари и тромбоз синусов твердой мозговой оболочки.

Самая частая локализация тромбоза артерий — головной мозг, Несмотря на то, что инсульты могут развиваться в результате локального тромбообразования, приблизительно у трети пациентов с первичным антифосфолипидным синдромом обнару­живают утолщение клапанив или вегетации на них, что может стать причиной эмболии. В редких случаях выявляют деструктивный вальвулит, приводящий к необходимости протезирования. Артериальный тромбоз также может поражать артерии миокарда, сетчатки, почечную артерию, капилляры клубочков, вызы­вать гангрену пальцев. Самопроизвольное прерывание беременности на фоне антифосфолипидного синдрома происходит в 1 триместре или приводит к гибели плода на поздних сроках. Иногда АФС вызывает тяжелую плацентарную недо­статочность. Были также описаны случаи HELLP-синдрома (гемолиз, повышение активности печеночных ферментов, тромбоцигопения) в сочетании с АФС, одна­ко точно взаимосвязь синдромов не установлена.

Некоторые нетромботические неврологические проявления АФС включают хорею и поперечный миелит. Приблизительно 20% больных с АФС имеют тром­боцитопению (обычно в пределах 50-140х109/л). Тромбоз при АФС может раз­виваться даже на фоне тромбоцитопении. В редких случаях тяжелый АФС про­является множественными тромбами в различных органах. Провоцирующие факторы тяжелого АФС включают инфекции, оперативные вмешательства, беременность, введение эстрогенов и отмену антикоагулянтов. При обследовании больного с АФС необходимо исключить возможные наследственные и приоб­ретенные причины гиперкоагуляции. Наследственные причины включают мутацию G20210A протромбина, дефицит антитромбина D1, про­теина С или S и гипергомоцистеинемию.

Классификационные критерии

Классификаиионные критерии АФС многократно пересматривали, последний раз — в 2006 г.. Они включают клинические критерии (тромбоз или патология беременности) и персистенцию (положительный результат, получен­ный 2 раза с интервалом более 3 месяца) волчаночного антикоагулянта, средний или высокий титр IgG /IgM антикардиолипина или среднее или высокое содержание IgG/IgM антител к ?-гликопротеину I.

Лабораторные признаки

Волчаночный антикоагулянт

«Волчаночный антикоагулянт» — термин дважды ошибочный, поскольку только 50% пациентов, имеющих волчаночный антикоагулянт, страдают волчанкой. Более того, волчаночный антикоагулянт in vivo ведет себя как прокоагулянт. Для подтверждения его наличия необходимы три критерия.

Чувствительный скрининг-тест должен показать удлинение времени тромбообразования. Скрининг рекомендуют проводить по активированному частичному тромбопластиновому времени или тесту с ядом гадюки Расселла. Ни один скрининговый тест не может выявить все компоненты волчаночного антикоагулянта. Удлинение времени тромбообразования должно быть обусловлено ингиби­торным действием (а не дефицитом факторов свертывания). Подтверждением служит отсутствие изменения времени тромбообразования при разведении нормальной плазмой в соотношении 1:1 или 4:1.

Должна быть доказана фосфолипидная зависимость результатов коагулограммы. Этого достигают различными способами, в том числе нейтрализа­цией тромбоцитов.

Антитела к кардиолипину

Антитела к кардиолипину направлены против отрицательно заряженных фос­фолипидов, связанных с Р2-гликопротеином I. Только средний или высокий титр IgG или IgM считают классификационным критерием.

Антитела к гликопротеину I

Международных стандартов по определению антител к гликопротеину I пока нет. Однако применяют ряд коммерческих наборов. Для больных антифосфолипидным синдромом отсутствие и волчаночного антикоагулянта, и антител к кардиолипину нехарактерно. Таким образом, необходимость в определении антител к гликопритеину I для подтверждения диагноза АФС возникает редко.

Тромботические явления при АФС обычно нетяжелые, поэтому при отсутствии сопутствующих заболеваний признаков васкулита обычно нет.

Осложнения

Осложнения антифосфолипидного синдрома развиваются у меньшей части пациентов. Некоторые показатели увеличивают риск тромбоза: волчаночный антикоагулянт (в соче­тании с антикардиолипином), высокие титры антикардиолипина, персистенция антифосфолипидов более 6 месяцев, сопутствующие факторы, такие как гиперэстрогения, прием талидомида, нефротический синдром, постельный режим, оперативные вмеша­тельства, беременность и послеродовой период.

Беременность при антифосфолипидном синдроме

Предпочтительный режим для предотвращения прерывания беременности — сочетание профилактических доз нефракционированного или низкомолекуляр­ного гепарина и низких доз ацетилсалициловой кислоты. Такая схема снижает материнскую заболеваемость (сахарным диабетом, катарактой) и часто­ту патологии беременности (преэклампсии, преждевременных родов) эффектив­нее, чем ранее применявшаяся схема из преднизона и ацетилсалициловой кисло­ты. К сожалению, сочетание препаратов гепарина и ацетилсалициловой кислоты эффективно лишь в 75% случаев. При отсутствии эффекта добавляют внутривен­ное введение иммуноглобулина во время последующих беременностей.

Лечение

Ведение заболевания

Пациенты с антифосфолипидным синдромом при отсутствии тромбозов и самопроизвольных прерываний беременности в анамнезе должны избегать приема препаратов, вызывающих гиперкоагуляцию, в том числе пероральных контрацептивов и гормональных препаратов. Другие факторы риска гиперкоагуляции необходимо свести к мини­муму. С профилактической целью назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (однако эффективность клиническими исследованиями не доказана).

К низким дозам ацетилсалициловой кислоты в случаях системной красной волчанки с профилакти­ческой целью добавляют гидроксихлорохин. Его эффективность была подтверждена в экспе­риментах на животных, а также в некоторых когортных исследованиях больных системной красной волчанкой.

Лечение острых тромботических событий (например, тромболизис и/или гепаринотерапия) не зависит от наличия у больного антифосфолипидов. Учитывая высокий риск повторных тромбозов, после первого тромботического события этим больным назначают пожизненную антикоагуляционную терапию. При прекращении такого лечения через 6 месяцев частота рецидивов достигает 20% и более. Несмотря на то, что недавно проведенный ретроспективный анализ показал, что международное нормализованное отношение должно быть высоким (3,0-4,0), два последующих рандомизированных клинических исследования доказали, что нормальная антикоагуляционная активность (МНО ~ 2,0-3,0) является достаточной и более безопасной в долгосрочном плане.

Больные с антифосфолипидным синдромом и тромбозом на фоне тромбоцитопении нуждаются в осо­бом внимании. Тромбоцитопения не защищает пациента с АФС от тромбоза. Тромбоцитопения обычно бывает легкой, в пределах 90-140х109/л. Глубокая тромбоцитопения, тем не менее, значительно увеличивает риск кровотечения при антикоагуляционной терапии: перед началом длительного антикоагулянтного лечения количество тромбоцитов необходимо стабилизировать на уровне 50×109/л и выше, а целевое значение международного нормализованного отно­шения в таких случаях составляет 2,0.

В одном клиническом испытании не было получено различий в исходах при инсультах у больных с антифосфолипидным синдромом, получавших ацетилсалициловую кислоту или варфарин. У пациентов с инсультами титр антифосфолипидов определяли при начальном обследо­вании, анализ не был постоянно положительным (что необходимо для подтверж­дения диагноза АФС).

Многие ученые считают, что больные с АФС при артериальном тромбозе должны получать как низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, так и варфарин, поскольку тромбоциты принимают участие в патогенезе артериального тромбо­образования. Тем не менее, добавление ацетилсалициловой кислоты увеличивает риск кровотечения.

Катастрофический антифосфолипидный синдром

По данным анализа большого числа наблюдений, лечение катастрофического АФС включает препараты гепарина, плазмаферез или внутривенное введение иммуноглобулина и высоких доз метилпреднизолона (последний, вероятно, сни­жает активность цитокинов, вырабатываемых активированными эндотелиальны­ми клетками). Циклофосфамид не рекомендован в качестве стартовой терапии в связи с высоким риском инфекции. Смертность от тяжелого АФС даже при интенсивном лечении в специализированных центрах остается в пределах 50%.

Экспериментальное лечение

В экспериментах на животных эффективными при антифосфолипидном синдроме оказались статины, снижающие частоту тромбозов в клинических исследованиях среди пациентов без АФС. Тем не менее их нельзя применять во время беременности, а контроли­руемые исследования их действия при АФС не проводились.

Ритуксимаб снижает количество В-клеток, в том числе вырабатывающих АФЛ. Однако период уменьшения числа В-клеток вариабелен, и длительно живущие плазматические клетки, синтезирующие АФЛ, выживают. Для рекомендаций по применению при системной красной волчанке необходимы дальнейшие исследования.