Аллерген-специфическая иммунотерапия

Аллергия — системное заболевание с локальным ответом на воздействие аллергена. Ринит, бронхиальная астма и бронхиальная гиперреактивность (БГР) тесно связаны и имеют общие патофизиологические пути, включающие кровь и костный мозг, что способствует развитию перекрестных реакций между верхними и нижними дыхательными путями.

Тесная связь между аллергическим ринитом и бронхиальной астмой и сопутствующими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей уже подробно описаны в литературе. Было показано, что у детей при сочетании аллергического ринита с бронхиальной астмой проявления болезни значительно ярче и возрастает потребность в приме противоастматических препаратов. У взрослых астматиков с сопутствующим аллергическим ринитом сложнее контролировать бронхиальную астму, и повышен риск обострений. Аллергический ринит является одним из основных факторов риска для последующего развития астмы и более чем у 20% со временем развивается астма.

У половины пациентов с аллергическим ринитом увеличивается гиперреактивность бронхов, как во время, так и вне сезона цветения, и постоянно существует субклиническое воспаление. С возрастом аллергическая чувствительность обычно увеличивается.

Наиболее эффективным методом лечения аллергии является аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ), которая заключается в введении малых доз антигена, ответственного за развитие состояния у конкретного пациента. При этом происходит десенсибилизация организма к этому антигену.

Применение аллерген-специфической иммунотерапии приводит к уменьшению симптомов и потребности в лечении и, кроме того, имеет потенциал для долгосрочного клинического эффекта, предотвращая развитие аллергии и её симптомов. Лечение действует на основные иммунологические механизмы, ответственные за развитие клинической симптоматики. Аллерген-специфическая иммунотерапия — противовоспалительное, патогенетическое и профилактическое лечение аллергических заболеваний дыхательных путей.

Хотя экономически более выгодным является использование аллерген-специфической иммунотерапии в сублингвальной форме, большинство научных исследований по базисной иммунологии, механизмам действия аллергенов и долгосрочному клиническому потенциалу данного метода проводились с подкожным введением аллергена.

Механизм действия аллерген-специфической иммунотерапии. За воспаление при аллергическом ответе ответственны различные иммунологические эффекторные клетки. В аллергической реакции важную роль играет определенный пул Т-хелперов (Th2), который характеризуется продукцией цитокинов, таких как IL-4, IL-5 и IL-13 и других. Эти клетки и продуцируемые ими цитокины ответственны за воздействие на другие клетки, участвующие в аллергических реакциях. Наиболее важными эффекторными клетками в данном иммунологическом процессе являются эозинофилы, тучные клетки и базофилы. Th2 клетки играют решающую роль в стимуляции синтеза В-лимфоцитами аллерген-специфических IgE.

Преимущества и клинический эффект аллерген-специфической иммунотерапии должны быть оценены и проанализированы с точки зрения иммунологических изменений, происходящих на фоне терапии. Эффект аллерген-специфической иммунотерапии реализуется через основные иммунологические механизмы в результате подавления сезонного увеличения концентрации эозинофилов, в сокращении фазы замедленной гиперчувствительности, также через инициацию и поддержание перехода от Th2 к Th1-подобному иммунологическому ответу.

Регуляторные T-клетки играют ключевую роль в механизме эффекта аллерген-специфической иммунотерапии, оказывая существенное влияние на подавление Th2 ответа. Одним из механизмов, с помощью которого иммунотерапия подавляет аллергические реакции, является увеличение производства специфических антител IgG, в первую очередь, подтипа IgG4. При IgE-опосредованной аллергии, появление IgG4 антител, как правило, приводит к уменьшению патологических симптомов. Это может быть связано, частично, с аллерген-блокирующим эффектом для базофилов и/или путём предотвращения IgE-опосредованной активации Т-клеток на уровне антиген-представляющих клеток. Поскольку продукция IgE против обычных, безвредных антигенов является причиной аллергических реакций, производство антиген специфических антител IgG может блокировать аллергический воспалительный каскад, запущенный в результате распознавания антигена IgE. Таким образом, смещение баланса между IgE и IgG4 имеет важное значение для успешной аллерген-специфической иммунотерапии.

Доказано, что аллерген-специфические IgG4 антитела с мощной ингибиторной активностью против IgE сохраняются после прекращения лечения и могут обеспечить долгосрочную клиническую толерантность.

В исследованиях было показано, что симптоматическое улучшение коррелирует со снижением числа эозинофилов и IL-5 в слизистой оболочке носа во время сезона цветения, а также с повышенной продукцией гамма-интерферона (гамма-ИФН). Иммунотерапия также индуцирует Ил-12-опосредованный ответ, который обратно пропорционален продукции IL-4, и способствует Th1-ответу, благодаря стимуляции продукции гамма-ИФН, в свою очередь, способствующему синтезу IgG B-клетками.

Клиническая эффективность аллерген-специфической иммунотерапии. Первоочередная задача для пациентов с респираторной аллергией заключается в лечении аллергических симптомов, появляющихся при воздействии аллергена. В качестве экстренной помощи ежедневно могут применяться различные симптоматические препараты. Таким образом, с нормативной точки зрения, основной выгодой от противоаллергического лечения должно быть уменьшение симптомов. И несмотря на ряд потенциальных преимуществ использования аллерген-специфической иммунотерапии, уменьшение симптомов является обязательным критерием.

Недавно был опубликован обзор клинических исследований, сравнивающих эффективность аллерген-специфической иммунотерапии с симптоматическими методами лечения в уменьшении клинической симптоматики. Было показано, что применение аллерген-специфической иммунотерапии уменьшает проявления аллергии, по крайней мере, столь же выражено, как и симптоматические препараты.

Помимо значительного сокращения проявлений аллергии, ряд исследований аллерген-специфической иммунотерапии зафиксировало снижение потребности в приеме симптоматических лекарственных препаратов в ранние сроки и на относительно продолжительное время даже при тяжелом аллергическом риноконъюнктивите, плохо отвечающем на симптоматическое лечение.

При назначении аллерген-специфической иммунотерапии пациентам с чувствительностью к нескольким аллергенам не было выявлено снижения эффективности, что позволяет предположить возможность эффективного применения терапии даже у полисенсибилизированных пациентов.

Материалы и методы. Клинический эффект иммунотерапии в настоящей работе подразделялся на уровни, соответствующие следующим иммунологическим характеристикам:

Ранний эффект — снижение симптомов/необходимой дозы симптоматических препаратов;
Выраженный эффект — снижение симптомов/необходимой дозы симптоматических препаратов и снижение гиперреактивности/фазы замедленной гиперчувствительности;
Постоянный эффект — длительное снижение симптомов/необходимой дозы симптоматических препаратов и снижение гиперреактивности/фазы замедленной гиперчувствительности после окончания лечения;
Профилактический эффект — предотвращение сенсибилизации к новым аллергенам и прогрессирования заболевания, например, переход ринита в бронхиальную астму;
Иммунологический эффект — иммуномодуляция и развитие толерантности — иммунологические изменения, потенциально обладающие лечебным эффектом.

Исследования, проанализированные в настоящей работе, в зависимости от поставленных целей и продолжительности. можно разделить на 4 группы:

Лечение аллергических симптомов: краткосрочные клинические исследования, показывающие эффективность в первый сезон цветения после начала специфической иммунотерапии или демонстрирующие уменьшение симптоматики после нескольких месяцев лечения при постоянной аллергии.
Очевидно, что в самом начале иммунотерапии и в течение первого сезонного контакта с аллергеном, а также при достижении максимальной или поддерживающей дозы, отмечалось уменьшение симптомов аллергии (риноконъюнктивита и/или астматических симптомов), реже возникала необходимость в приеме симптоматических лекарств. Раннее влияние аллерген-специфической иммунотерапии на симптомы риноконъюнктивита было подтверждено в так называемых «больших исследованиях» с применением сотен видов пыльцы у страдающих аллергией. В исследованиях с сублингвальным приемом аллергена положительный эффект регистрировался через 16 недель лечения, а при подкожном введении — через 4 недели.

Устойчивый клинический эффект: сохранение клинически значимой эффективности в течение двух-трех лет лечения.
При лечении в течение четырех лет отмечается стойкий эффект и увеличение клинико-иммунологической выгоды, что было доказано в исследованиях с пыльцой растений, аллергенами домашних животных и клещей домашней пыли. Было показано, что несмотря на клинический эффект в первом сезоне, в последующих сезонах клиническая эффективность была еще выше. Также было выявлено, что после 18 месяцев терапии у пациентов, страдающих аллергической астмой на домашнего пылевого клеща, не только увеличилась толерантность к аллергену, но и отмечается стойкое снижение бронхиального воспаления и гиперреактивности.

Как правило, Th2/Th1 ответ связан с положительным клиническим эффектом иммунотерапии. Применение аллерген-специфической иммунотерапии при аллергии приводит к существенному сдвигу в сторону Th1 ответа, что удается зарегистрировать только после 12-месячного периода лечения, но не после трех месяцев, несмотря на хорошо документированный симптоматический эффект. Значительное повышение уровня специфических IgG и IgG4 отмечалось только после двух лет терапии.

За три года применения аллерген-специфической иммунотерапии у пациентов с аллергией на пыльцу растений, проявляющуюся риноконъюнктивитом и бронхиальной астмой, клинический эффект постепенно нарастал и симптомы астмы полностью регрессировали.

Долгосрочная эффективность: сохранение клинически значимой эффективности через год после завершения лечения.
В последнее время крупные исследования подтвердили длительный клинический потенциал аллерген-специфической иммунотерапии после завершения лечения. В исследованиях лечения аллергии у детей, получавших в течение 3 лет иммунотерапию пыльцой, была показана последовательная регрессия симптомов. После прекращения лечения дети были обследованы через два и семь лет, и стойкий клинический эффект удерживался. Этот же эффект был подтвержден в крупномасштабных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с 3-х летним сублингвальным приемом аллерген-специфической иммунотерапии и наблюдением в течение 2 лет после завершения терапии.

Профилактический эффект — предотвращение сенсибилизации к новым аллергенам и прогрессирования заболевания, например, переход ринита в бронхиальную астму.
Исследование превентивного лечения аллергии (PAT) было первым, крупным проспективным рандомизированным контролируемым долгосрочным исследованием, целью которого была демонстрация способности аллерген-специфической иммунотерапии предотвращать развитие астмы у детей, страдающих сезонным аллергическим риноконъюнктивитом, вызванным пыльцой растений. Аллерген-специфическая иммунотерапия применялась в течение 3 лет, после чего детям выполнялся провокационный тест с метахолином во время очередного сезона цветения и в зимний период. После статистической обработки результатов выявлено значительное снижение риска развития бронхиальной астмы (отношение шансов 2.52, р

В одном из исследований сравнивалась контрольная группа без иммунотерапии и моносенсибилизированные дети, получающие аллерген-специфическую иммунотерапию в течение 3 лет. Было показано значительное снижение частоты развития новых аллергических проявлений — у 45% детей не было отмечено сенсибилизации не на один аллерген, но ни один из пациентов контрольной группы не остался моносенсибилизированным.

В одно из крупнейших исследований, направленных на доказательство АСИТ-профилактики сенсибилизации к новым аллергенам, было включено 7 182 моносенсибилизированных пациентов с различными аллергическими проявлениями и с аллергическим ринитом и/или астмой. Терапевтическая группа в этом исследовании получала аллерген-специфическую иммунотерапию в течение 4 лети, эффект сравнивался с 1 214 пациентами в открытой контрольной группе, получавшими только симптоматическую терапию. Через 3 года было выявлено, что только у 27 % в терапевтической группе появилась чувствительность к другим аллергенам, по сравнению с 68% в контрольной группе.

Заключение. Ни симптоматическая терапия, ни различные меры для предотвращения развития аллергии не дают документально подтвержденных долгосрочных профилактических преимуществ. Были предложены различные стратегии предотвращения развития аллергического риноконъюнктивита и астмы, в том числе, предотвращение контакта с аллергеном, медикаментозное лечение антигистаминными препаратами и стероидами, и аллерген-специфическую иммунотерапию. Избежать контакта с аллергеном вряд ли возможно для большинства, а путем изменения привычек и образа жизни может быть достигнуто только незначительное сокращение контактов. Лечение антигистаминными препаратами предполагает уменьшение симптомов, он не влияет на отдаленный исход, так как не меняется естественное развитие заболевания.

Постоянный прием ингаляционных кортикостероидов даёт профилактический эффект, уменьшая частоту обострений, однако при длительном применении эффект снижается, к тому же, терапия обладает рядом серьезных побочных эффектов.

Аллерген специфическая иммунотерапия является единственным лечением, которое вмешивается в основные патофизиологические механизмы аллергических заболеваний и тем самым несет в себе потенциал для влияния на долгосрочный прогноз. Аллерген-специфическая иммунотерапия должна быть признана не только в качестве первой линии терапии аллергического риноконъюнктивита, но и в качестве вторичного профилактического лечения респираторных аллергических заболеваний. Помимо долгосрочного клинического эффекта, аллерген-специфическая иммунотерапия необходима для профилактики астмы у больных аллергическим ринитом, и иммунотерапия также способна предотвратить развитие чувствительности к новым аллергенам.