Синдром Гоше

Для синдрома Гоше с полиорганным поражением характерны гематологические нарушения, спланхномегалия, боль в костях, переломы.

Синдром Гоше — наиболее распространенная лизосомная болезнь накопления, самая частая наследственная болезнь у евреев-ашкенази. Зависимо от наличия и скорости прогрессирования неврологических расстройств различают три ее формы (или типа): хроническую взрослую (тип 1, без нарушения ЦНС), острую младенческую (тип 2, с поражением ЦНС) и юве­нильную (тип 3). Все три формы болезни Гоше на­следуются аутосомно-рецессивно признаки. У 99% больных наблюдается тип 1 болезни; рас­пространенность которой среди евреев-ашкенази составляет 1:1000, а частота носительства — 1:18.

В основе синдрома Гоше лежит недостаточность одной из лизосомных гидролаз — кислой Р-глюкозидазы (глюкозилцерамидазы). Вследствие недостаточности глюкозилцерамидазы в клетках ретикулозндотелиальной системы накапливаются гликолипидные субстраты (в частности, глюкозилцерамида), что в результате приводит к поражению костного мозга, самих костей и гепатоспленомегалии. Скрининг евреев-ашкенази существенно облегчается тем, что примерно в 95 % случаев у них встречаются только 4 мутации. Основу клинической гетерогенности болезни Гоше типа 1 (разная тяжесть симптомов и разный воз­раст их появления) формируют различия генотипа. У гомозигот по мутации N3705 (замена аспараги­на на серин в положении 370 ферментного белка) болезнь начинается позже и протекает легче, чем у смешанных гетерозигот с той же мутацией.

Симптоматика

Взрослый синдром Гоше может прояв­ляться в разном возрасте — от раннего детства до зрелости, но чаще всего она проявляется у подростков. Характерны синяки (из-за тромбоцитопении), хроническая слабость (из-за анемии), гепатомегалия (иногда с повышением активности печеноч­ных ферментов), спленомегалия и боль в костях. Иногда уже при первом обращении к врачу обна­руживается поражение легких. У больных нееврейского происхождения болезнь чаще начинается в первые 10 лет, протекает тяжелее и сопрождается задержкой роста. Иногда болезнь Гоше обнаруживается случайно. В таких случаях она обычно имеет доброкачественное течение. Селезенка у больных может достигать огромного размера. При рентгенологи­ям исследовании у большинства больных на­ходят изменения костей. Характерно булавовидное расширение бедренной кости. Почти в 20 % случаев отмечаются боль в костях, патологические переломы. Иногда уже в ран­нем возрасте обнаруживают асептические некро­зы, остеосклероз бедренных костей, ребер и таза, что часто сопровождается сильной болью и отеком мягких тканей. Тромбоцитопения, проявляющаяся носовым кровотечением или экхимозами, может оставаться незамеченной, пока не появятся другие симптомы. За исключением тяжелых случаев с за­держкой роста, хроническая форма синдрома Гоше обычно не отражается на физическом, умствен­ном развитии ребенка.

Важнейший диагностический признак болез­ни — присутствие клеток Гоше в ретикулоэндотелиальной системе, особенно в костном мозге. Эти клетки, диаметром 20-100 мкм, из-за цитоплазматических включений глюкозилцерамида (дающих резко положительную ШИК-реакцию) выглядят как смятая бумага. Иногда похожие клетки обнаруживают при хроническом миелолейкозе и миеломной болезни.

Болезнь Гоше типа 2 встречается гораздо реже и не имеет этнической избирательности. Для нее характерны быстро прогрессирующие дегенера­тивные неврологические расстройства, обширные поражения внутренних органов и смерть в первые 2 года жизни. Эта форма болезни проявляется в грудном возрасте повышением то­нуса мышц, косоглазием, спланхномегалией, задержкой роста и стридором вследствие ларингоспазма. Наблюдается регресс психомоторного развития, и больные умирают от остановки дыхания.

Юве­нильная форма (тип 3) синдрома Гоше занимает как бы промежуточное положение между первыми дву­мя формами. Она начинается у детей и приводит к смерти до 15 лет. Чаще всего эта фор­ма встречается у жителей Норботтена в Швеции, где ее распространенность составляет 1:50000. Не­врологические расстройства выражены меньше и проявляются позже, чем при младенче­ской форме. Различают два варианта ювенильной формы болезни Гоше. Первый (тип За) характери­зуется прогрессирующей миотонией и деменцией, второй (тип 3б) — только надъядерным парезом взора.

Дифференциальную диагностику синдрома Гоше проводят с необъяснимой спланхномегалией, кро­воточивостью и болью в костях, особенно при со­четании этих признаков. Исследование костного мозга у больных обычно обнаруживает наличие клеток Гоше. При любом подозрении на эту бо­лезнь диагноз следует подтверждать результатами определения активности кислой Р-глюкозидазы (глюкозилцерамидазы) в изолированных лейко­цитах, культуре фибробластов. Определение активности фермента позволяет выявить и носительство болезни, которое у большинства евреев-ашкенази следует подтверждать данными молеку­лярного анализа. Учитывая гетерогенность прояв­лений синдрома у членов одной семьи, такой анализ дает возможность обнаружить патологию в бессимптомных случаях. Определение фермента в ворсинах хориона или культуре амниоцитов позволяет пренатально диагностировать болезнь Гоше.

Лечение синдрома Гоше

При взрослой форме болезни лечение включает заместительную терапию рекомбинантной глюкозидазой (имиглюцеразой). Медленное внутри­венное введение фермента (в дозе 68 МЕ/кг 1 раз в 2 нед.) устраняет спланхномегалию и гематологи­ческие нарушения. Ферментная терапия в течение нескольких месяцев улучшает структуру костей, ослабляет боль и ускоряет рост больных детей. В нескольких случаях имела успех трансплантация костного мозга. Однако опасность этой процедуры ограничивает возможность ее проведения. Пред­принимаются и попытки генной терапии взрослого синдрома Гоше.