Болезнь Нимана-Пика типа А начинается в грудном возрасте, проявляется задержкой роста гепатоспленомегалией, быстро прогрессирующим нейродегенеративным процессом, который приводит к смерти в 2-3 года. Заболевание Нимана-Пика типа В бывает у детей и взрослых, не сопровождается неврологическими нарушениями. Для болезни типа С, при которой нарушен транспорт холестерина, неврологические расстройства, напротив, характерны. Все формы болезни наследуются как аутосомно-рецессивные признаки и отличаются разнообразием симптоматики.
В основе болезни типов А, В лежит недостаточность кислой сфингомиелиназы — лизосомного фермента, который кодируется геном, расположенным на хромосоме 11. Недостаточность этого фермента приводит к накоплению церамидного фосфолипида сфингомиелина и других липидов в системе моноцитов-макрофагов. Прогрессирующее отложение сфингомиелина вызывает дегенеративный процесс в ЦНС при типе А, висцеральную патологию, включая поражение легких, при типе В. Ген кислой сфингомиелиназы секвенирован, и выяснены различные его мутации, вызывающие болезнь Нимана-Пика А, В.
Симптомы болезни Нимана-Пика
Болезнь типа А у разных больных протекает клинически одинаково. У новорожденных нет явных отклонений от нормы (хотя желтуха может сохраняться дольше обычного), но в 6-месячном возрасте отмечаются гепатоспленомегалия, умеренное увеличение лимфатических узлов и задержка, а затем регресс психомоторного развития. Двигательные нарушения и деменция постепенно нарастают, и в конечном итоге развиваются спастические параличи и теряется контакт с внешним миром. Диагноз в большинстве случаев устанавливают в грудном или детском возрасте, когда при физикальном обследовании обнаруживают увеличение печени, селезенки, а при рентгенологическом исследовании грудной клетки — сетчатую перестройку легочного рисунка или очаговые тени низкой интенсивности. Легочные симптомы возникают, как правило, лишь в зрелом возрасте.
Несмотря на выраженную гепатоспленомегалию, увеличение живота со временем становится малозаметным. При легком течении болезни спленомегалия у детей может оставаться незамеченной.
В тяжелых случаях к 15-20 годам развивается серьезная патология легких и резко ухудшается диффузия кислорода в кровь. У таких больных снижается РсО2 в крови и возникает одышка. Описаны случаи тяжелой бронхопневмонии и легочного сердца. Иногда развиваются цирроз печени, портальная гипертензия и асцит. При панцитопении (вследствие гиперспленизма) может потребоваться удаление селезенки. Эту операцию следует проводить лишь в крайнем случае, поскольку спленэктомия ускоряет развитие патологии легких, что может привести к смерти. При болезни Нимана-Пика В неврологические расстройства, как правило, отсутствуют. У отдельных больных наблюдается симптом «вишневой косточки» и все же имеются признаки легкой периферической невропатии.
Дети с болезнью Нимана-Пика С в первые 1-2 года развиваются нормально, если не считать длительной желтухи новорожденных, но затем появляются признаки нейродегенеративного процесса, прогрессирующего с различной скоростью. Гепатоспленомегалия выражена в меньшей степени, чем при типах А, В, и больные часто живут до зрелого возраста.
Как отмечалось выше, первым проявлением болезни типа В обычно бывает спленомегалия, но в легких случаях ее можно и не заметить, отчего Диагноз устанавливается лишь в подростковом возрасте или позже. Подтверждает диагноз наличие Специфических клеток Нимана-Пика в костном мозге. Однако и при болезни типа С находят выраженную инфильтрацию костного мозга такими Метками. Поэтому во всех подозрительных случаях нужно исследовать активность сфингомиелиназы в лейкоцитах, культуре фибробластов или лимфобластов. При болезни Нимана-Пика активность этого фермента составляет не более 1-10% нормы.
Определение активности фермента кислой сфингомиелиназы в культуре амниоцитов или в ворсинах хориона является надежным способом пренатальной диагностики болезни Нимана-Пика. Установить или подтвердить диагноз можно и путем молекулярного анализа ДНК в клетках плода. Клинический диагноз болезни типа С подтверждается специфическим окрашиванием культуры фибробластов или выявлением характерной мутации гена.
Лечение болезни Нимана-Пика
Способов патогенетического лечения не существует. Ортотопическая трансплантация печени грудному ребенку с болезнью типа А, трансплантация амниоцитов нескольким больным с болезнью типа В оказались практически безуспешными. Трансплантация костного мозга в одном случае болезни типа В привела к уменьшению печени и селезенки, сфингомиелина в печени, количества клеток Нимана-Пика в костном мозге и уменьшению инфильтрации легких, но через 3 мес. после трансплантации больной умер. Трансплантация легких пока не проводилась. В перспективе при болезни типа В будут, вероятно, применять заместительную ферментную и генную терапию. Лечению типов А и С препятствуют тяжелые неврологические расстройства.