Синдром Вольфрама (СВ), также известный как DIDMOAD синдром ( Diabetes Mellitus, Diabetes Insipidus, Optic Atrophy и Deafness), является аутосомно-рецессивным нейродегенеративным заболеванием, которое характеризуется наличием несахарного и сахарного диабета, атрофии зрительного нерва до полной глухоты.
Это состояние встречается очень редко, по оценкам, распространенность составляет один случай на 550 000 детей. Ответственный за заболевание ген WFS1 кодирует трансмембранный белок Wolframin, который, по последним данным, является новым кальциевым каналом эндоплазматического ретикулума в ?-клетках поджелудочной железы и нейронах.
В клиническую картину синдрома могут входить поражения внутренних органов, врожденные пороки развития, атаксия, судороги, нарушение терморегуляции, катаракта, пигментная дегенерация сетчатки, сидеробластная анемия. Заболевание обычно манифестирует в детстве, при этом развивается неаутоиммунный диабет с атрофией зрительного нерва. Смертность до 35 летнего возраста достигает 65% и наступает вследствие центральной дыхательной недостаточности с атрофией мозга и почечной недостаточности. Недавно впервые был описан проживший до 44 лет больной СВ с сахарным диабетом, центральной дыхательной недостаточностью, когнитивными нарушениями, атаксией и паркинсонизмом.
Ген WFS1, находится на хромосоме 4p16.1, мРНК гена WFS1 экспрессируется в поджелудочной железе, головном мозге, сердце, скелетных мышцах, плаценте, легких, печени и почках.
В 2000 году после анализа четырех единокровных иорданских семей на хромосоме 4q22-q24 был выявлен второй локус WFS2. У членов этих семей не было несахарного диабета, но выявлены многочисленные язвы верхних отделов ЖКТ, осложненные кровотечением. В эндоплазматической сети также локализуется ZCD2-кодируемый белок Эрис (Endoplasmic Reticulum Intermembrane Small protein), но непосредственно он не связан с белком Wolframin.
Цель этого исследования — установление корреляции между генотипом и фенотипом.
МЕТОДЫ: Оценили клинические проявления у 9 молодых пациентов из 9 неродственных семей (6 мужчин и 3 женщины). Средний возраст пациентов на момент анализа ДНК — 15,1 лет (диапазон 12-23).
Основные критерии для диагностики синдрома Вольфрама: инсулин-зависимый ювенильный сахарный диабет (СД) и атрофия зрительного нерва (ОА), развившаяся до 15 летнего возраста.
Был проведен генетический анализ WFS1. Выполнялись биохимические и клинические анализы: определение аутоантител против ?-клеток поджелудочной железы, ПЦР-диагностика полиморфизма HLA-DQA1 и HLA-DQB1.
Атрофия зрительного нерва была подтверждена при офтальмоскопии: наличие белого сосочкообразного набухания ткани с выраженной демаркационной зоной. Также проводилась диагностика микроангиопатических осложнений: при электрофизиологическом обследовании выявлялась периферическая нейропатия, при фундоскопии — ретинопатия и нефропатия по уровню альбумина в моче. Для оценки состояния задней доли гипофиза и структур головного мозга выполнялся ЯМР. Структурные изменения почечного тракта были оценены при УЗИ и внутривенной урографии. Диагностика несахарного диабета была основана на клинических данных: полиурии, полидипсии в сочетании со снижением удельного веса мочи менее 1010 по пробе Зимницкого без глюкозурии и кетонурии. Нарушение слуха оценивали по данным аудиограммы.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ: Генетическое исследование выявило 5 гетерозиготных последовательностей и 3 гомозиготных мутации. Все они расположены в экзоне 8, за исключением одного – в экзоне 4. У одного пробанда была только гетерозиготная мутация (A684V). Было обнаружено два новых варианта c.2663 С>А и c.1381 А> C.
Исследование дополняет спектр мутаций WFS1 двумя новыми вариантами. Пациент с мутацией [c.1060_1062delTTC] + [c.2663 C>А] имел самый тяжелый фенотип: сахарный диабет, атрофию зрительного нерва, двустороннюю глухоту, ассоциированный со снижением объема задней доли гипофиза и моста несахарный диабет. Этот пациент умер в возрасте 13 лет. Другой пациент с мутацией [c.409_424dup16] + [c.1381 А> C] имел самые легкие проявления: СД и атрофию зрительного нерва.
Если развитие синдрома Вольфрама вызывается мутацией, то в качестве раннего скрининга можно предложить генетическое консультирование и пренатальную диагностику. Пренатальная диагностика может включать анализ ДНК клеток плода, полученных при амниоцентезе на 15-18 неделе беременности или хорионических ворсинок на 10-12 неделе.