Лечение тестостероном

В отношении молодых андрогендефицитных мужчин лечение тестостероном приносит много пользы и ассоциировано с низким риском серьезных неблагоприятных эффектов. В систематическом обзоре по большей части открытых исследований среди здоро­вых андрогендефицитных мужчин лечение тестостероном было ассоциировано со значительным положительным эффектом на мышечную ткань, максимальную произвольную силу и костную минеральную плотность позвонков, а также со значительным снижением массы жировой ткани всего тела.

Лечение тестостероном улучшает показатели половой активности и полового влечения. Назначение этого гормона влияет на многие сферы половой функции: оно увеличивает частоту спонтанных сексуальных мыслей, улучшает отзывчивость на эротические стимулы и увеличивает частоту и длительность ночных эрекций полового члена. Терапия не изменяет эректильный ответ на визуаль­ный эротический стимул или частоту оргазмов у гипогонадных мужчин, хотя увеличивает объем эякулята. В ходе открытых исследований было выявлено, что терапия улучшает положительные и снижает отрицательные аспекты настроения; данные рандомизированных клинических исследований о влиянии терапии на настроение ограничены и не показывают значительно большего улучшения настрое­ния по сравнению с плацебо.

Однако андрогендефицитные мужчины сообщают об улучшении чувства здоровья и энергии после начала лечения тестостероном. Некоторые исследования описывают небольшие и непостоянные эффекты на зрительно-пространственное распознавание, слуховую память и беглость речи. В исследованиях эффектов терапии на чувстви­тельность к инсулину получены противоречивые результаты. Большинство исследований были открытыми, отбор пациентов проводили на основании низких концентраций тестостерона.

Препараты тестостерона

Заместительная терапия может быть назначена с использованием одной из нескольких доступных лекарственных форм.

Эфиры тестостерона, вводимые посредством инъекции

Эстерификация тестостерона в 17-р-гидроксильном положении делает молекулу гидрофоб­ной и увеличивает продолжительность ее действия. Медленное высвобождение из масляного депо в мышце объясняет его увеличенную продолжительность действия. Больше боковая цепь, больше гидрофобность эфира и больше продолжи­тельность действия. Таким образом, тестостерона-энантат и ципионат с более длинными боко­выми цепями имеют более долгую продолжительность действия, чем пропионат. Деэстерификация эфиров быстро происходит в плазме, по скорости не ограничена и не может объяснить большую продолжительность действия.

В пределах 24 ч после внутримышечного введения 200 мг тестостерона-энантата или ципионата сывороточные уровни гормона растут до верхней границы нормы или до супрафизиологического диапазона и далее постепенно снижаются до гипогонадного диапазона через следующие 2 недели. Режим введения энантата или ципионата дважды в месяц приводит к пикам и спадам уровней сывороточного тестостерона, что может ассоциироваться с изменениями настроения пациента, сексуального желания, уровня активности и бодрости. При соответствующем мони­торинге можно подобрать адекватные переносимые дозы инъецируемых препартов тестостерона (они являются наименее дорогими, доступными препаратами).

Чрескожный тестостероновый гель

В продаже доступны два тестостероновых геля. Фармакокинетичес­кие исследования подтвердили, что 5-10-граммовые дозы, наносимые ежедневно на кожу, могут повысить и поддержать концентрации общего и свободного тестостерона в сыво­ротке крови в средненормальном диапазоне у гипогонадных мужчин, хотя у отдельных пациентов возможны значительные вариации на протяжении дня. В настоящее время рекомендовано начинать с 5 г и подбирать дозу на основании сыво­роточных уровней гормона.

Преимуществами тестостеронового геля служат легкость применения, его невиди­мость после нанесения и гибкость дозирования. Главной особенностью использова­ния геля является потенциальная возможность его переноса сексуальному партнеру или ребенку, которые вступают в близкий контакт с пациентом. Кожная переносимость хорошая, кожные раздражения достаточно редки.

Трансдермальный тестостероновый пластырь

Один или два 5 мг внеполовых тестостероновых пластыря могут быть приклеены на кожу вне области мошонки. Уровни тестостерона и эстрадиола находятся в средненормальном диапазоне на протяжении 4-12 ч после нанесения пластыря. Внеполовые пластыри обеспечивают физиологические уровни сывороточного тестостерона. Один 5 мг пластырь может быть недостаточен для увеличения сывороточных концентраций гормона до средненормального диапазона у всех гипогонадных мужчин, неко­торые пациенты могут нуждаться в ежедневном назначении двух 5 мг пластырей для достижения целевого уровня. У некоторых пациентов использование внеполовых пластырей сопровождается кожным раздражением.

Биоадгезивные тестостероновые таблетки

Биоадгезивные 30-мг тестостероновые таблетки с контролируемым высвобождени­ем, наложенные каждые 12 ч на слизистую оболочку щеки, нормализуют сывороточные уровни гормонов у гипогонадных мужчин. У 16% пролеченных мужчин использование щечных таблеток ассоциировано с проблемами десен.

Импланты кристаллического тестостерона вводят в подкожную ткань с помощью троакара через маленький кожный разрез. Гормон высвобождается за счет поверхностной эрозии импланта и абсорбируется в системный кровоток. Четыре-шесть 200-мг имплантов могут поддержать сывороточные концентрации в средненормальном и верхненор­мальном диапазоне в течение 6 месяцев. Необходимость кожного разреза для введения и удаления, спонтанные экструзии и фиброз в месте введения импланта — потенциальные недостатки этой лекарственной формы.

Внутримышечная форма тестостерона-ундеканоата в виде масляного раствора может под­держивать уровни гормона в сыворотке крови в нормальном диапазоне на протяжении 10-12 недель после внутримышечной инъекции. Обычный режим назначения тестостерона-ундеканоата включает начальную инъекцию 1000 мг препарата внутримышечно, вторую инъекцию 1000 мг через 6 недель и далее внутримышечные инъекции каждые 12 недель по 1000 мг. Относительным преимуществом этой инъецируемой формы слу­жит ее продолжительное действие и более слабые степени колебаний сывороточных уровней гормонов. Однако ундеканоат назначают в большом объеме масла, что вызывает дискомфорт у пациента.

Производные тестостерона, назначаемые внутрь

Тестостерон хорошо всасывается после приема внутрь, но при этом быстро подвергается пресистемному метаболизму. Именно поэтому невозможно добиться устойчивых уровней в крови после приема внутрь кристаллического препарата. Алкилированные производные относительно резистентны к печеночной деградации и могут быть назначены внутрь, однако из-за потенциальной гепатотоксичности и доступности альтернативных и более безопасных лекарственных форм алкилированные про­изводные тестостерона для заместительной терапии не рекомендованы.

Новейшие андрогеновые лекарственные формы

Ряд новейших лекарственных форм андрогенов с лучшей фармакинетикой или бо­лее селективным профилем активности находятся в стадии разработки. Лекарственная форма биодеградивных тестостероновых микросфер обеспечивает физиологические уровни гормона на протяжении 10-11 недель. Длительно действующие эфиры — буциклат и ундеканоат при внутримышечном введении могут поддержать циркулирующие концентрации тестостерона в мужском диапазоне на про­тяжении 7-12 недель. Начальные клинические испытания показали возможность назначения тестостерона сублингвальным или щечным путем.

Противопоказания к лечению тестостероном

Тестостероновая терапия не должна применяться в отношении мужчин с метаста­тическим раком простаты, раком грудной железы, поскольку она может способ­ствовать росту этих опухолей. Терапия может ухудшить существующий эритроцитоз, нелеченное тяжелое обструктивное ночное апноэ и тяжелую застойную сердечную недостаточность. Поскольку узел в простате, уплотнение или повышенные уровни ПСА могут быть индикаторами нераспознанного рака простаты, мужчины с этими состояниями должны пройти урологическое обсле­дование до рассмотрения возможности лечения тестостероном.

Неизвестно, насколько безопасно лечение тестостероном в отношении мужчин, которые под­верглись радикальной простатэктомии на предмет локализованного рака простаты и кажутся излеченными; отдельные специалисты считают, что терапия может быть назначена в индивидуальном порядке таким мужчинам, в случае если у них в течение больше 2 лет ПСА не обнаруживают. Однако недостаточно дан­ных, чтобы рекомендовать такой подход.

Побочные эффекты тестостерона

Частота неблагоприятных эффектов, связанных с лечением тестостероном в открытых исследованиях с участием молодых гипогонадных мужчин, была низкой. Наиболее частыми T-связанными неблагоприятными эффектами служат эритроцитоз, угри, жирная кожа и болезненность грудных желез. Хотя есть сообщения о гинекомастии и индук­ции или ухудшении обструктивного ночного апноэ, частота этих неблагоприятных эффектов во время терапии низкая.

Широко распространенное мнение, будто лечение тестостероном увеличивает риск атеросклеро­тического поражения сердца, не подкрепляется имеющимися данными. Долгосрочные последствия для риска заболевания сердца остаются неизвестными. Хотя супрафизиологические дозы андрогенов, обычно приме­няемые бодибилдерами и спортсменами, снижают уровни ЛПВП в плазме крови, физиологическое замещение тестостерона у пожилых мужчин было ассоциировано только с умеренным снижением ЛПВП в плазме крови или вообще отсутствием такового. Профильные исследования мужчин среднего возраста выявили скорее прямую, нежели обратную взаимосвязь сывороточных уровней гормона с концентрациями ЛПВП в плазме крови и обратную корреляцию между уровнями тестостерона и объемом висце­рального жира.

Открытые исследования применения тестостерона в основном у молодых гипогонадных мужчин показали небольшое снижение общего холестерина, холестерина ЛПВП и ЛПНП в плазме крови. Плацебо-контролируемые исследования у пожилых мужчин не выявили значительных изменений в уровнях ЛПВП в крови при долгосрочном назначении тестостерона.

Спонтанная и экспериментально индуцированная андрогенная недо­статочность связана с повышенной массой жировой ткани. Лечение тестостероном снижает массу жировой ткани у пожилых мужчин, которые имеют низкие уровни гормона. Были сообщения о снижении объема висцерального жира, сывороточной концентрации глюкозы и артериального давления и повышении чувствительности к инсулину при добавлении тестостерона мужчинам среднего возраста.

Эффекты тестостерона на риск атеросклеротического поражения сердца

Данные исследований дают возможность предположить, что и супрафизиологические, и субфизиологические, циркулирующие концентрации тестостерона связаны с повышенным сердечно­сосудистым риском, хотя очевидность этого заключения далеко не окончательна. Эффекты лечения тестостероном на прогрессирование атеросклероза и частоту сердечно­сосудистых событий не изучали в отношении мужчин в ходе рандомизированных клинических исследований, однако они важны, поскольку даже небольшие изменения в показателях заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями могут оказать существенное влияние на здоровье популяции.

Тестостерон и риск рака простаты

Нет доказанных подтверждений того, что лечение тестостероном служит причиной рака про­статы. Также не существует устойчивой взаимосвязи эндогенных сывороточных уровней гормона с риском рака простаты. Однако имеется ряд опасений.

У многих пожилых мужчин в их предстательной железе «затаились» микроскопи­ческие очаги рака. Неизвестно, будет ли терапия приводить к росту этих субклинических локусов рака и делать их клинически очевидными.

Рак простаты — типичная андрогензависимая опухоль, и назначение андрогенной терапии может способствовать ее росту. Именно поэтому терапия проти­вопоказана мужчинам с метастатическим раком простаты.

Увеличение уровней ПСА во время тестостероновой терапии может послужить триггером для обследования и биопсии у некоторых пациентов. Более интенсивный скрининг ПСА и наблюдение за мужчинами, получающими Т-терапию, может вести к повы­шенному количеству биопсий простаты и обнаружений субклинического рака про­статы, который в другом случае остался бы незамеченным.

Заместительное лечение тестостероном может быть безопасно назначаема мужчинам с добро­качественной гиперплазией простаты, которые имеют сумму по шкале симптомов от легкой до умеренной. Андрогенная недостаточность ассоциирована с умень­шенным объемом простаты, и замещение андрогенов увеличивает объем простаты до значения у контрольных лиц соответствующего возраста. У пациентов с уже существующими тяжелыми симптомами аденомы даже малое увеличение объема простаты может уси­лить симптомы обструкции. В отношении этих мужчин тестостерон либо не должен применяться, либо назначается при тщательном мониторинге симптомов обструкции.

Лечение тестостероном и эритроцитоз

Препараты тестостерона дозозависимо увеличивают эритроцитарную массу, по-видимому, через воздействие на эритропоэтин и пролиферацию стволовых клеток. Именно поэтому замещение тестостерона не показано в отношении мужчин с базовым уровнем гематокрита 50% и выше без соответствующего обследования и лечения эритроцитоза. Назначение гормона молодым мужчинам с недостатком андрогенов обычно обусловлено небольшим увеличением уровня гематокрита. Клинически значимый эритроцитоз необычен у молодых гипогонадных мужчин во время лечения, но он может появиться у мужчин с синдромом ночного апноэ при выраженном курении или ХОБЛ.

Повышение гемоглобина во время терапии выше у пожилых лиц, нежели у молодых мужчин. Эритроцитоз — наиболее частый неблагоприятный эффект, вызванный лекарственным препаратом, а также наиболее частая причина прекращения терапии. Было выявлено, что лечение посредством трансдермальных систем вызывает меньшее увеличение уровней гемоглобина.

Лечение тестостероном должно быть прекращена при превышении уровня гематокрита до 54%, и следует воздерживаться от терапии, пока гематокрит не снизится до менее 50%, после чего терапия может быть начата повторно в меньшей дозе.

Тестостерон превращается путем ароматизации в эстрадиол во многих перифериче­ских тканях и может обострить рак молочной железы, поэтому его не следует назна­чать мужчинам с раком грудной железы.

Тестостерон может индуцировать синдром ночного апноэ или усилить существую­щий синдром ночного апноэ из-за его нейромышечных эффектов на верхние дыха­тельные пути, и он не должен назначаться мужчинам с тяжелым синдромом обструктивного ночного апноэ без соответствующего обследования и лечения. Мужчины с синдромом ночного апноэ могут иметь низкие уровни этого гормона.

Назначение тестостерона может транзиторно индуцировать задержку натрия и воды, следователь­но, его не следует давать (или назначать с большой осторожностью) пациентам с тяжелой застойной сердечной недостаточностью и симптомами 4 функционального класса.

Мониторинг тестостероновой терапии

Согласно рекомендациям Эндокринологического общества мужчины, получающие лечение тестостероном, должны быть осмотрены через 3 месяца после начала терапии и далее ежегодно с использованием стандартного плана мониторинга эффек­тивной коррекции симптомов и признаков, ассоциированных с недостаточностью этого гормона, и для содействия раннему обнаружению неблагоприятных эффектов. Терапия должна быть нацелена на повышение сывороточных уровней гормона до средненормального диапазона. Даже при первичной тестикулярной недостаточности сывороточ­ные уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) не нормализуются под действием тех доз тестостерона, которые восстанавлива­ют сексуальную функцию и индуцируют клиническое улучшение. Именно поэтому сывороточные уровни ЛГ не используют для мониторинга адекватности лечения у мужчин с дефицитом андрогенов. Определение гемоглобина, гематокрита, концентра­ции ПСА и пальцевые исследования простаты должны проводиться через регулярные интервалы в добавление к общему обследованию состояния здоровья, как рекомендовано местными стандартами.

Продолжение таблицы