Отравление железом

Хотя препараты железа применяются уже давно, первые сообщения об отравлениях железом появились лишь в середине XX века. К 1990-м гг. железо стало основной причиной отравлений у детей до 6 лет.

В 1997 г. ФДА потребовало, чтобы на упаковках со всеми средст­вами, содержащими соли железа, содержалось предостережение о воз­можности отравлений железом. Дополнительными профилактически­ми мерами стали утвержденные ФДА предупреждения в инструкциях, расфасовка препаратов, содержащих более 30 мг элементного железа, в прозрачные упаковки и ограничение числа выдаваемых таблеток 30-дневным курсом лечения. Эти меры резко снизили частоту и тя­жесть случайных отравлений железом. К сожалению, в 2003 г. ФДА отменила требование о расфасовке препаратов железа в прозрачные упаковки. Препараты неионизированного железа (полифероза и кар­бонильное железо) менее токсичны, чем его соли.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Благодаря своим окислитель­но-восстановиьельным свойствам железо входит в состав многих бел­ковых и ферментных комплексов (цитохромов, миоглобина, гемогло­бина). Нехватка железа вызывает анемию, а избыток — гемохроматоз и гемосидероз.

Запасы железа в организме регулируются через его всасывание в ЖКТ. При дефиците железа всасывание возрастает с обычных 10—35% до 80—95%. Всосавшееся в кишечнике железо либо откладывается там в виде ферритина и теряется при слущивании клеток, либо соединяет­ся с железосвязывающим белком трансферрином и поступает в крово­ток. Некоторые из этих процессов насыщаются уже при терапевтиче­ских дозах препаратов железа, что ограничивает его всасывание. Одна­ко при передозировке повреждающее действие железа на слизистую ЖКТ нарушает эту регуляцию, резко повышая пассивное всасывание.

Для восполнения запасов железа используются его соли (глюконат, сульфат и фумарат железа) и неионные соединения (карбонильное железо, полифероза). Существенным источником железа являются поливитамины, особенно препараты для беременных. Ток­сичность препаратов зависит от содержания в них элементного железа, однако карбонильное железо и полифероза, несмотря на большее содержание железа, менее опасны. Карбонильное железо обладает высокой биодоступностью. Его передозировка сопровождается мень­шей токсичностью, так как для всасывания железо должно перейти в растворимую форму. Медленное превращение карбонильного железа в ионизированную форму в кислой среде желудка ограничивает скорость всасывания.

Патофизиология

Идущие с участием железа окислительно-восстановительные реакции (например, реакция Хабера—Вайса) вызывают свободнорадикальное окисление. Образующиеся активные формы кислорода повреждают ткани за счет окисления липидов клеточных мембран. Повреждение эпителия ЖКТ еще более усиливает поступление железа в кровоток. Ионы железа быстро связываются с железосвязывающими белками плазмы, прежде всего — с трансферрином. После того как трансферрин полностью насытится железом, свободное (то есть не связанное с белками) железо откладывается во внутренних органах и повреждает их. Ионы железа нарушают окислительное фосфорилирование в мито­хондриях, вызывая метаболический ацидоз. Этому способствует и пе­реход двухвалентного железа в трехвалентное при всасывании из ЖКТ. Если связывающая способность белков в отношении трехвалентного железа превышается, оно переходит в гидроксид железа с высвобожде­нием трех ионов водорода.

В опытах на животных при отравлении железом возникали падение сердечного выброса и шок. Помимо выраженной гиповолемии (обу­словленной поражением ЖКТ), к развитию шока приводило прямое отрицательное инотропное действие железа на миокард. Свободное железо ингибирует тромбин, в том числе его действие на фибриноген. В результате, независимо от повреждения печени, возникает коагулопатия.

Симптомы отравления железом

Признаки поражения ЖКТ при отравлении железом появляются уже при приеме 10—20 мг/кг элементного железа. Дозы свы­ше 50 мг/кг вызывают метаболический ацидоз и нестабильность гемо­динамики, а более 100 мг/кг — опасны для жизни.

Хотя в отравлении железом можно выделить 5 стадий, их диагности­ка не должна основываться на времени с момента отравления, так как скорость появления симптоматики у разных больных может не совпа­дать.

Для первой стадии отравления железом характерны тошнота, рвота, боль в животе, по­нос. Преобладают местные проявления токсичности, к которым затем присоединяются водно-электролитные нарушения. Появляются изъ­язвление, отек и воспаление всех слоев кишечной стенки; в тяжелых случаях возможен некроз тонкой кишки. Желудочно-кишечное крово­течение (кровавая рвота, мелена, стул с кровью) может вызвать неста­бильность гемодинамики. Желудочно-кишечные нарушения всегда говорят о значительной передозировке препаратов железа; отсутствие рвоты в первые 6 ч после приема исключает возможность тяжелого от­равления.

Второй, латентной стадией отравления железом называют промежу­ток от исчезновения желудочно-кишечных нарушений до появления признаков системной токсичности (обычно 6—24 ч после отравления). Несмотря на кажущееся улучшение, повреждение клеток продолжает нарастать. В латентной стадии желудочно-кишечные нарушения сме­няются сонливостью, тахикардией и метаболическим ацидозом.

Третья, шоковая стадия при тяжелом отравлении развивается уже в первые часы; в более легких случаях шок возникает спустя 12—24 ч. Его причинами являются гиповолемия, поражение сердца и расширение сосудов. Коагулопатия дополнительно усиливает кровоточивость и гиповолемию. Системная токсичность сопровождается поражением ЦНС в виде сонливости, гипервентиляции, эпилептических припадков и комы.

Четвертая стадия характеризуется развитием острой печеночной не­достаточности спустя 2—3 сут после отравления. Ее причина — свобод­норадикальное окисление в результате усиленного захвата железа мак­рофагами печени.

Пятая стадия отравления железом редка. Ей свойственно развитие рубцового стеноза привратника через 2—8 нед после отравления.

Диагностика

Рентгенологическое исследование

Благодаря рентген о контрастности солей железа оценивать эффектив­ность их удаления из ЖКТ лучше всего по обзорной рентгенографии живота (рис. 6.1). Однако отсутствие таблеток на снимке еще не исклю­чает возможности тяжелого отравления, поскольку жидкие препараты железа и жевательные таблетки обычно не задерживают рентгеновские лучи. Так как средства, предназначенные для взрослых, содержат боль­ше элементного железа и растворяются медленно, обнаружить их на рентгенограмме проще.

Лабораторные исследования

Метаболический ацидоз (в ос­новном за счет лактата) говорит о тяжести отравления железом. Желу­дочно-кишечное кровотечение проявляется анемией, но ее может за­маскировать гемоконцентрация вследствие снижения объема плазмы. Прогностическое значение лейкоцитоза и концентрации глюкозы, во­преки распространенному мнению, невелико.

Хотя отравление железом диагностируют клинически, сывороточ­ная концентрация железа (она достигает максимума через 6 ч) служит хорошим показателем тяжести отравления и эффек­тивности терапии. Ее повышение более 300 мкг% обычно сопровожда­ется желудочно-кишечными нарушениями. При сывороточной кон­центрации железа 300—500 мкг% появляется тяжелая местная и уме­ренная системная токсичность. Концентрации от 500 до 1000 мкг% сопровождаются тяжелой системной токсичностью и шоком, а выше 1000 мкг% — высокой летальностью. Так как кровь может быть взята на анализ не на максимуме концентрации, более низкие цифры еще не исключают возможности тяжелого отравления. Измерение обшей железосвязываюшей способности сыворотки не представляет большой ценности, гак как при отравлении железом этот показатель может быть завышен.

Лечение отравления железом

Тактика при отравлении железом приведена на рис. 40.1. Как при лю­бых тяжелых отравлениях, могут потребоваться ингаляция кислорода, обеспечение проходимости дыхательных путей и венозного доступа. Восполнение жидкости проводится параллельно с решением вопроса о необходимости промывания желудка и кишечника. У больных с нару­шенным сознанием или нестабильной гемодинамикой для проведения этой процедуры желательна предварительная интубация трахеи. Об­зорная рентгенография живота (см. выше) позволяет оценить количество попавшего в ЖКТ железа и эффективность очистки ЖКТ. Наибо­лее тяжелым больным показаны лабораторные исследования (уровень гемоглобина, биохимический анализ крови, включая показатели функ­ции печени, сывороточная концентрация железа, коагулограмма). Ис­следование электролитов и газов артериальной или венозной крови позволяет быстро выявить метаболический ацидоз. Больных с мини­мальными жалобами или одним-двумя эпизодами рвоты можно про­сто оставить под наблюдением или отложить принятие решения до по­лучения сывороточной концентрации железа.

Снижение всасывания

Железо плохо адсорбируется активированным углем. Так как при тя­желом отравлении быстро возникает многократная рвота, вызывать ее искусственно не имеет смысла. Промывание желудка приносит боль­ше пользы, но его результативность снижается большим размером и малой растворимостью таблеток, их попаданием в кишечник и склон­ностью к слипанию друг с другом. Польза от назначения внутрь дефероксамина, бикарбонатов, фосфатов и сульфата магния для уменьше­ния всасывания железа сомнительна. Промывание желудка показано, если в желудке при рентгенографии видны множественные рентгено­контрастные таблетки. Если они уже миновали привратник, предпоч­тение отдают промыванию кишечника. При угрожающем жиз­ни отравлении и остающемся в ЖКТ, несмотря на промывание желуд­ка и кишечника, железе показано оперативное (в том числе эндоско­пическое) удаление таблеток.

Дефероксамин

Введение дефероксамина в/в при отравлении железом показано при метаболическом ацидозе, многократной рвоте, признаках интоксика­ции, сонливости, артериальной гипотонии и шоке, а также сывороточ­ной концентрации железа более 500 мкг%. Дефероксамин вводят в/в медленно, постепенно повышая скорость введения до 15 мг/кг/ч. По­пулярное в прошлом (в том числе при проведении дефероксаминовой пробы) введение препарата в/м ныне не рекомендуется.

Поскольку дефероксамин токсичен, неоднократно предпринима­лись попытки определить показания к его отмене. Большинство авто­ров считают таковыми нормализацию общего состояния, разрешение метаболического ацидоза и нормализацию цвета мочи. Если на фоне в/в введения дефероксамина в течение 24 ч сохраняются признаки тя­желого отравления, следует подумать о снижении дозы или об отмене препарата из-за риска синдрома острого повреждения легких.

Особенности тактики при отравлении железом у беременных

Из-за частого развития железодефицитной анемии беременные неред­ко держат дома препараты железа, что создает риск тяжелых, порой смертельных отравлений. Ни железо, ни дефероксамин не проходят в ощутимых количествах через плаценту. Случаи внутриутробной гибе­ли плода, по-видимому, вызываются отравлением у матери, а не пря­мым действием железа на плод. Поэтому при тяжелом отравлении у бе­ременных никогда не следует воздерживаться от назначения дефероксамина из-за беспочвенных опасений за ребенка.

Другие виды лечения отравления железом

В качестве экспериментального метода применяют непрерывную артериовенозную гемофильтрацию. У животных введение дефероксамина в артериальный конец системы повышало выведение ферриоксамина с ультрафильтратом. У людей подобная методика не применялась. У де­тей младше 2 лет при тяжелом отравлении железом возможно обменное перели­вание крови, но так как подобным больным свойственна нестабиль­ность гемодинамики, они могут плохо переносить эту процедуру. По­этому использовать альтернативные методы детоксикации стоит, лишь ясно понимая их преимущества и недостатки.