Синдром Иценко-Кушинга

Синдром Иценко-Кушинга обусловлен опухолью коры надпочечни­ков, автономно продуцирующей избыточное количество глюкокортикои­дов, а также новообразованиями вненадпочечниковой локализации, секретирующими АКТГ-подобные пептиды.

В отечественной литературе и некоторых зарубежных публикациях для обозначения патологических состояний, отражающих нарушения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе и характеризующихся общим симптомокомплексом, в основе которого лежит гиперкортицизм (преиму­щественно гиперкортизолизм), используются два термина — болезнь и синд­ром Иценко—Кушинга. Болезнь Иценко—Кушинга это гиперплазия эпителиальных клеток коры надпочечников, а синдром Иценко—Кушинга это доброкачественные и злокачественные опухоли коры надпочечника, АКТГ-эктопический синдром и заболевания с точно не установленным характером изменений в гипофизе и коре надпочечников.

Исследования последних лет показывают, что нецелесообразно выделять бо­лезнь и синдром Иценко—Кушинга как самостоятельные нозологические фор­мы, и в международной классификации болезней (ВОЗ, 1980) имеется одна нозологическая форма синдром Иценко—Кушинга. Заболевание может проте­кать как с наличием опухоли (аденома, рак) в надпочечниках или других орга­нах, так и без таковой.

Среди различных форм гормонально-активных опухолей коры надпочечника кортикостерома встречается наиболее часто. Заболевают преимущественно женщины (в 5 раз чаще, чем мужчины) в возрасте 20—40 лет. Причина заболе­вания неизвестна.

Патологическая анатомия. Среди новообразований надпочечников, вызы­вающих синдром Иценко—Кушинга, преобладают доброкачественные опухоли. Но это преобладание не особенно велико.

Гормонально-активные опухоли, как правило, одиночные. Наиболее часто их размер превышает 3 см в диаметре. По характеру клеточного состава и струк­туры выделяют темноклеточные и смешанные адено­мы полиморфного строения.

Раковые опухоли отличаются большой величиной. Нередко их масса до­стигает 100 г и более. В подавляющем большинстве это раки анапластического, низкодифференцированного строения.

При наличии гормонально-активного новообразования функция внеопухолевой ткани пораженного надпочечника и противоположной железы подавле­на, а корковый слой может быть атрофирован.

При отсутствии гормонально-активной опухоли в надпочечниках в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе развиваются различные морфоло­гические изменения. В гипоталамусе они могут быть охарактеризованы как де­генеративные. Существенные изменения обнаруживаются при исследовании гипофиза: аденомы, микроаденомы (размером до 1 см) и реже злокачествен­ные новообразования. Неопухолевые изменения могут быть в виде диффузной гиперплазии базофильных клеток.

Значительные изменения развиваются в надпочечниках. В них происходит перестройка структуры коркового вещества и появляются различные формы ги­перплазии: очаговая, диффузная и аденоматозная. При этом следует отме­тить, что в ряде случаев строение надпочечников может быть не нарушено, а в 15 % аденоматозные изменения проявляются в виде одиночного или чаще мно­жественных образований величиной от 0,3 до 6 см. По характеру клеточного состава и структуре они являются светлоклеточными аденомами мономорфного строения, и по макроскопическим признакам их трудно отличить от гормональ­но-активных аденом.

Развитие эктопического АКТГ-синдрома, наиболее вероятно, связано с возникновением опухоли из АПУД (APUD)-клеток. Эти клетки, как устано­вил A. Pearse (1968, 1980), имеют общие цитохимические характеристики, которые связаны с синтезом, накоплением и секрецией полипептидов и аминов. Основными характеристиками их являются: высокое содержание аминов, способность поглощать аминовые предшественники и присутствие энзима декарбоксилазы (Amino Precursor Uptake and Decarboxylation). По начальным буквам слов в английской транскрипции и дано название  — APUD. Такие клетки концентрируются в железах внутренней секре­ции и широко представлены в различных тканях и органах (легкие, желудоч­но-кишечный тракт и т. д.). Наиболее часто эпителиальные опухоли, проду­цирующие АКТГ или АКТГ-подобное по действию вещество, являются злокачественными и локализуются в бронхах, поджелудочной и вилочковой железах.

Патогенез синдрома Иценко-Кушинга. Основным патогенетическим фактором заболевания является повышение продукции главным образом глюкокортикоидов. Особенностями биологических эффектов стероидных гормонов определяется клиническая картина.

Повышение секреции кортизола ведет к артериальной гипертензии, остеопорозу, появлению широких полос растяжения кожи («стрии»), ожире­нию, нарушению углеводного обмена, понижению сопротивляемости к инфекции. Гиперпродукция стероидов с андрогенными свойствами сопро­вождается нарушением функции яичников у женщин, появлением акне, ги­пертрихоза.

Суждения о патогенезе развития самого гиперкортицизма неоднозначны и во многом остаются дискуссионными. Основное различие их заключается в представлении о локализации первопричины заболевания.

Наиболее распространенной является теория, согласно которой гиперпро­дукция гормонов обусловлена патологией самих надпочечников. Развивающие­ся в них патологические изменения первичны. Возникновение заболевания связано с появлением в них опухоли, автономно (независимо от влияний гипо­физа или гипоталамуса) продуцирующей большое количество гормонов. Такие опухоли называют гормонально-активными.

При отсутствии таких изменений в надпочечниках развитие гиперкортициз­ма обусловливается патологией гипофиза или гипоталамуса. На первенствующую роль гипоталамуса указал Н. М. Иценко (1930, 1946). Предполагается, что влияние гипоталамуса на функцию надпочечников осуще­ствляется через гиперстимуляцию АКТГ кортиколиберином.

Согласно этим теориям, надпочечники и прежде всего их кора подвергаются мощному стимулирующему воздействию АКТГ. Развивающаяся гиперфункция этой железы обусловливает характерную картину заболевания. Морфологиче­ским отражением гиперфункции надпочечников и являются различные формы гиперплазии их коркового вещества. Таким образом, в этих случаях гиперпро­дукция гормонов надпочечников не является автономной, а пролиферативные процессы в их коре не относятся к первичным.

Исследования последних лет дают основание полагать, что первопричина за­болевания, как правило, локализуется в центральных звеньях гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы или более высоких структурах головного мозга. Были получены фактические данные, подтверждающие представления академика АМН СССР В. Г. Баранова об общности патогенеза морфологических изменений (гиперплазия, аденома, рак) в коре надпочечников. Показана воз­можность с развитием заболевания приобретения функциональной автономно­сти как опухолевыми образованиями в коре надпочечников, так и надпочечни­ками без опухоли.

Соответственно этим представлениям выделена особая форма безопухолево­го синдрома, получившая название «первичная адренокортикальная нодуляр- ная дисплазия», отличительной особенностью которой является независимая от стимулирующего влияния АКТГ гиперфункция надпочечников. Имеются дан­ные, указывающие на то, что наличие аденоматозных изменений в надпочеч­никах не является обязательным условием в приобретении ими функциональ­ной автономности [Трофимов В. М., 1986].

Клиническая картина синдрома Иценко-Кушинга.
При синдроме Иценко—Кушинга наиболее замет­ные изменения развиваются во внешнем виде больных. Привлекает внима­ние преимущественное отложение жира на туловище при одновременном истончении конечностей. Нередко можно отметить образование «горбика» на уровне VII шейного позвонка. Лицо становится лунообраз­ным, а цвет его приобретает багряно-цианотичный оттенок. На коже живо­та, подмышечных областей, бедер и в других областях тела можно увидеть фиолетово-красные с западающим дном атрофические полосы. Кожные покровы тонкие, часто с многочисленными акне на туловище и лице. Можно также отметить, особенно на конечностях, следы кровоизли­яний, которые легко возникают при незначительной травме. Нередко раз­виваются грибковые поражения ногтей, кожи стоп и кистей. Волосы на голо­ве становятся редкими из-за их выпадения, а у женщин наступает оволосение лица по мужскому типу.

Наряду с легко выявляемыми при внешнем осмотре признаками болезни, при специальном обследовании обнаруживается повышение артериального дав­ления, сахарный диабет, диффузный остеопороз с деформацией тел позвонков ровне VII шейного позвонка

Привлекают внимание нарушения половой функции, развитие мышечной сла­бости, появление конкрементов в желчевыводящих и мочевыводящих путях. Изменения в половой функции женщин проявляются в нарушении мен­струального цикла и репродуктивной способности, а у мужчин — в снижении или исчезновении либидо и потенции.

В клинической картине синдрома Иценко—Кушинга можно обнаружить и дру­гие проявления болезни (плохая память, гастродуоденальные язвы, депрессивный синдром и т. д.). При этом следует отметить, что не все из них, в том числе и те, которые описаны выше, могут быть выявлены у каждого больного. Сочетания различных признаков бывают самые разные.

Клинические проявления синдрома Иценко-Кушинга с наличием гормонально-активной опухоли в надпочечниках и «без нее весьма сходны. Поэто­му решающее значение в дифференциальной диагностике имеют данные о функциональном состоянии ГГНС и результаты исследований, характеризу­ющих морфологические изменения в надпочечниках и гипофизе.

Повышенное содержание кортизола и 17-оксикортикостероидов в крови и повышение суточной экскреции с мочой свободного кортизола и 17-оксикорти- костероидов, а также отсутствие подавления экскреции 17-оксикокортикосте- роилов являются характерными находками при всех морфологических формах синдрома Иценко—Кушинга. Отличительной особенностью заболевания счита­ется отсутствие суточного ритма секреции кортизола, когда высокий уровень его устанавливается в вечерние и ночные часы или оказывается постоянно вы­соким в течение суток.

При кортикостероме уровень АКТГ часто снижен, а при эктопическом АКТГ- синдроме резко повышен. При отсутствии гормонально-активной опухоли содер­жание АКТГ в крови остается нормальным или умеренно повышенным.

Из функциональных тестов наибольшее распространение получила большая дексаметазоновая проба. У больных синдромом Иценко—Кушинга с кортико- стеромой при пробе с 8 мг дексаметазона, как правило, не наступает снижения экскреции 17-оксикортикостероидов с мочой ниже 50 % от исходной (фоно­вой) величины ее.

Топическая диагностика синдрома Иценко-Кушинга. Целью топической диагностики является выявле­ние опухоли надпочечника или новообразования другой локализации — источ­ника продукции АКТГ.

В настоящее время наиболее информативными для этих целей являются компьютерная и магнитно-резонансная томография. Метод ультра­звукового сканирования, как наиболее доступный, часто применяется на на­чальном этапе диагностики.

Для обнаружения вненадпочечниковой АКТГ-продуцирующей опухоли ис­пользуются те же методы.

В специальных целях или в случаях, особенно трудных для диагностики, при­меняют ангиографическое исследование  с селективным забором проб крови для определения уровней кортизола в оттекающей от надпочечников крови и АКТГ из области предполагаемого расположения вненадпочечниковой опухоли. Для установления опухоли коркового слоя надпочечника или его гипер­плазии может быть полезным использование сканирования надпочечников с 19-йодхолестеролом.

В оценке состояния гипофиза наиболее эффективна магнитно-резонансная томография. Определенную диагностическую ценность имеют компьютерная томография и рентгенография турецкого седла.

Среди других методов обследования, уточняющих тяжесть течения гиперкортицизма и его клинических проявлений, необходимо выделить рентгенографию груд­ной клетки (поиск метастазов в легких или опухоли легких, вилочковой железы), рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника (выявление остеопороза и установление его тяжести), УЗИ брюшной полости (обнаружение конкрементов в желчном пузыре и почках).

Лечение эндогенного гиперкортицизма является одним из наиболее слож­ных разделов хирургии и терапии. Существенные успехи были достигнуты лишь в последние 20—30 лет.

Терапия синдрома Иценко—Кушинга не является одинаковой во всех случа­ях. При наличии гормонально-активной опухоли в надпочечниках или ново­образования другой локализации, секретирующего АКТГ-подобное по дей­ствию вещество, необходимо их удаление. При невозможности радикального хирургического лечения используют химиотерапию ингибиторами стероидогенеза (хлодитан, амфенон, метопирон и др.).

Объем оперативного вмешательства при наличии в надпочечниках темноклеточной или смешанной гормонально-активной аденомы полиморфного строе­ния состоит в удалении новообразования вместе с остатком пораженного органа, но может быть и ограничен только удалением опухоли. Сохранение здоровой функционирующей части надпочечника увеличивает шансы боль­ного в последующем обходиться без приема стероидных препаратов.

При наличии в одном или обоих надпочечниках одиночных светлоклеточных аденом мономорфного строения или таких же множественных образований, не обладающих автономной гормональной активностью, оперативное вмешатель­ство состоит в полном удалении обоих надпочечников. Оставление части надпо­чечников в этих случаях приводит к рецидиву заболевания вследствие гиперстимулирующего влияния АКТГ.

У больных со злокачественной опухолью для достижения радикальности вме­шательства удаляется опухоль вместе с надпочечником и окружающей их забрюшинной клетчаткой.

Оперативному лечению подлежат некоторые больные без опухоли в надпо­чечниках. Удалять полностью оба надпочечника необходимо при быстро про­грессирующей болезни, тяжелой ее форме, при наличии автономно функцио­нирующих надпочечников.

Одно из самых опасных осложнений супраренэктомии — острая надпочечниковая недостаточность.

Для предупреждения острой надпочечниковой недостаточности проводится заместительная гормональная терапия препаратами кортикостероидного ряда (кортизон, гидрокортизон, преднизолон и др.).

Наиболее эффективным является использование естественного для организма гормона — гидрокортизона. Непрерывное капельное внутривенное введение его в дозе 300—400 мг/суг позволяет предупредить развитие острой надпочечниковой недостаточности.

Тотальная супраренэктомия может сочетаться с аутотрансплантацией тка­ни надпочечника. Это дает возможность избежать недостаточности функции надпочечников или существенно снизить дозу заместительной терапии. Вместе с тем следует отметить, что сочетание двусторонней тотальной супра­ренэктомии с аутотрансплантацией надпочечников может сопровождаться рецидивом заболевания. Кроме того, не всегда удается определить опти­мальный объем пересаживаемой ткани с тем, чтобы обеспечить необходи­мый физиологический уровень эндогенной секреции кортизола. Одновре­менно возрастают трудности с подбором нужной дозы вводимых гормональных Препаратов при наличии функционирующей пересаженной надпочечниковой ткани.

При обнаружении аденомы в гипофизе осуществляется оперативное или луче­вое лечение. При больших опухолях (более 1 см) предпринимается хирургическое Вмешательство, а при микроаденоме может быть избрано и лучевое лечение. В этих случаях используется разрушающее воздействие на гипофиз тяжелых частиц высо­ких энергий — протонных пучков суммарной дозой 80—100 Гр.

Альтернативным методом считается удаление микроаденомы гипофиза транссфеноидальным доступом с использованием микрохирургической техники.

При отсутствии аденомы оправдано облучение межуточно-гипофизарной области гамма-лучами (кобальт-60) суммарной дозой 40—50 Гр.

Лучевую терапию целесообразно сочетать с удалением одного из надпочечни­ков и назначением лекарственных препаратов, блокирующих стероидогенез.

В настоящее время с появлением новых технических возможностей (лапа­роскопической хирургии) комбинированное лечение благодаря меньшей трав- матичности оперативного вмешательства стало более привлекательным.

Медикаментозное лечение, направленное на снижение секреции кортикотропина (агонистами дофамина) или кортизола, применяется у больных с нетя­желыми формами заболевания, но благоприятный эффект медикаментозных средств ограничивается лишь временем их приема.

Хирургическое лечение наиболее эффективно в устранении гиперкортизолизма. Оно способно прервать тяжелые и многообразные метаболические нару­шения. После операции больные приобретают свой обычный вид и у них исчезают многие другие проявления болезни: атрофические поло­сы бледнеют, становятся менее заметными, улучшается рост волос на голове и выпадают волосы на лице у женщин, улучшаются сон и память. Положитель­ные изменения наступают в углеводном обмене, состоянии кровообращения, репродуктивной функции, костной структуре, улучшается трудоспособность.

Специально проведенными исследованиями [Трофимов В.М., 1986] по ди­намическому наблюдению за больными в отдаленные сроки после операции (через 1, 3, 5, 7, 10 и 15 лет) установлено, что восстановление здоровья идет медленно, постепенно и не всегда бывает полным. При этом отмечено, что положительные изменения медленнее и менее полно наступают у больных, не имевших гормонально-активной опухоли в надпочечниках. Результаты наблю­дений за больными со злокачественными новообразованиями были исключены из анализа, так как судьба их определялась прежде всего особенностями роста Опухоли, а не проявлениями гиперкортизолизма.
У большинства больных масса тела через год уменьшается, но ожирение со­храняется более чем у трети из них. Положительные изменения в углеводном обмене наступают уже в первые недели или месяцы после операции, но у боль­ных с ожирением гипергликемия сохраняется и нормализация углеводного об­мена в последующие годы наступает очень редко. Почти у одной трети больных артериальное давление не нормализуется, а только снижается. Однако прояв­ления гипертензии становятся менее тяжелыми и почти у половины из них она оказывается транзиторной.

Большинство больных после операции в связи с развитием хронической надпочечниковой недостаточности вынуждены находиться на заместитель­ной гормональной терапии. Регулярный прием гормональных препаратов в пересчете на кортизон суточная доза препарата наиболее часто составляет от 25 до 50 мг) проводится не только всеми больными после тотальной дву­хсторонней супраренэктомии, но и почти половиной больных после удаления гормонально-активной аденомы.

Заместительная гормональная терапия хотя и удовлетворительно обеспечи­вает жизнеспособность организма, но с ее помощью достичь полного эффекта удается не всегда. В условиях физического, психического стресса, при заболе­вании существует реальная опасность развития острой надпочечниковой недо­статочности, предупредить которую самим больным бывает невозможно.

Анализ динамики восстановления трудоспособности в отдаленные сроки после операции показал, что несмотря на значительные положительные изменения (воз­можность продолжения работы по специальности, учебы в школе, институте и т.п.) большинство оперированных полностью трудоспособными признать нельзя.

У больных после удаления обоих надпочечников, не содержащих автономно функционирующих гормонально-активных опухолей, может развиться особое патологическое состояние, отличительными признаками которого являются наличие гиперпигментации кожи и опухоли гипофиза. Эта патология, полу­чившая название синдрома Нельсона, была описана D. Н. Nelson с соавт. в 1958 году. Существование опухоли гипофиза представляет угрозу не только здоровью, но и жизни больных. Новообразование может привести к серьезным осложнениям или быть злокачественным. При обнаружении такой опухоли должно быть предпринято хирургическое лечение. В настоящее время изучает­ся возможность использования протонной терапии.

Таким образом, само по себе заболевание (эндогенный гиперкортикозолизм, независимо от причины его развития) вносит настолько глубокие и серь­езные изменения в функции многих систем организма, что, несмотря на устра­нение гиперпродукции гормонов, состояние здоровья больных продолжает Привлекать внимание, и они как в ближайшее время, так и в отдаленные сроки после операции нуждаются в диспансерном наблюдении.