Причиной синдрома Кушинга у детей есть высокий уровень кортизола, других глюкокортикоидов в крови.
Синдром Кушинга у детей может быть как ятрогенным, так и обусловленным усиленной секрецией эндогенного кортизола, будь то в результате опухоли надпочечников или других тканей или гиперсекреции АКТГ гипофизом.
Этиология
Синдром Кушинга у детей в подавляющем числе случаев развивается вследствие длительного введения экзогенных глюкокортикоидов, особенно в больших дозах, применяемых при лечении лимфопролиферативных заболеваний. Диагноз обычно не представляет трудностей, но справиться с осложнениями такого лечения — гипергликемией, артериальной гипертонией, прибавкой массы тела, задержкой роста и остеопорозом — нелегко.
Эндогенный синдром Кушинга у детей чаще обусловлен функционирующей опухолью коры надпочечников.Такие опухоли обычно злокачественны, хотя встречаются и доброкачественные аденомы. Признакам избыточной секреции кортизола часто сопутствуют признаки гиперсекреции и других гормонов — андрогенов, эстрогенов и альдостерона.
Клинические проявления
Признаки болезни отчетливо проявляются уже у грудных детей. В этом возрасте заболевание обычно протекает гораздо тяжелее, чем в случаях, когда его первые симптомы появляются позднее. Обращает на себя внимание круглое лицо с толстыми и красными щеками (лунообразное лицо) и общее ожирение. При опухоли надпочечников часто отмечаются признаки маскулинизации: гипертрихоз лица и туловища, оволосение лобка, угри, снижение тембра голоса; у девочек — увеличение клитора. Усиленная вирилизация может сопровождаться ускорением роста, но обычно он замедлен и не достигает 3-го процентиля для данного возраста. Нередко развивается артериальная гипертония, иногда приводящая к сердечной недостаточности. Больные предрасположены к инфекциям, которые могут закончиться смертельным сепсисом.
В более позднем возрасте первыми проявлениями болезни бывают медленно развивающееся ожирение и отставание в росте. Отложения жира особенно заметны на лице, туловище, конечности остаются худыми. Часто на бедрах и животе видны фиолетовые полосы растяжения. Половое развитие начинается позднее обычного; в других случаях у девочек после менархе развивается аменорея. Жалобы включают выраженную общую слабость, сильную головную боль и эмоциональную неустойчивость. Как правило, наблюдается остеопороз, который может приводить к патологическим переломам.
Лабораторные исследования
В норме кортизол в крови максимален в 8 ч утра, а к полночи снижается более чем в 2 раза. Суточный ритм кортизола отсутствует лишь в раннем детстве. При синдроме Кушинга у детей этот ритм исчезает, уровень гормона ночью и утром почти одинаков. В амбулаторных условиях трудно получать пробы крови в разное время суток, но содержание кортизола можно определять в пробах слюны, которые легко брать на дому в нужное время. Высокий уровень гормона в ночной порции слюны у детей с ожирением указывает на необходимость дальнейшего обследования.
Экскреция кортизола с мочой повышена. Определения лучше всего проводить в пробах суточной мочи, а результаты выражать как количество кортизола (в мкг) на 1 г креатинина. Это отношение не зависит от размеров тела и полноты сбора мочи.
Проводят короткую пробу с дексаметазоном назначая с 25-30 мкг (максимально 2 г) этого препарата в 11 ч вечера. В норме, но не при синдроме Кушинга кортизола плазмы в 8 ч следующего утра оказывается ниже 5 мкг%.
После установки диагноза синдрома Кушинга у детей необходимо выяснить, обусловлен ли он аденомой гипофиза, эктопической опухолевой секрецией АКТГ или опухолевой секрецией кортизола. Концентрация АКТГ в последнем случае резко снижена, при эктопической секреции АКТГ — очень высока, а у детей с АКТГ-секретирующей аденомой гипофиза бывает в норме. При АКТГ-зависимом синдроме Кушинга реакция АКТГ, кортизола на одномоментное внутривенное введение КРГ усилена, а при опухолях надпочечников — отсутствует. Проводят двухступенчатую пробу с дексаметазоном, назначая его в дозе 120 мкг/кг/сут (4 приема) в течение нескольких дней. У детей с гипофизарной болезнью высокие (но не низкие) дозы дексаметазона снижают кортизол крови, а при АКТГ- независимой форме заболевания дексаметазон, как правило, не подавляет секрецию кортизола надпочечниками.
С помощью КТ удается обнаружить практически любую опухоль надпочечника диаметром более 1,5 см. Аденомы гипофиза выявляют с помощью МРТ, но часто они слишком малы и таким способом не определяются. Использование гадолиниевого контраста повышает чувствительность МРТ.
Дифференциальная диагностика
Синдром Кушинга следует подозревать у детей с ожирением, особенно если у них имеются полосы растяжения, артериальная гипертония. При простом ожирении дети обычно отличаются высоким ростом, тогда как для синдрома Кушинга у детей характерны либо низкорослость, либо замедление скорости роста. Экскреция кортизола нередко возрастает и при простом ожирении, но в этих случаях уровень кортизола в ночной порции слюны нормален, а прием даже низких доз дексаметазона снижает секрецию гормона.
Повышенный уровень кортизола, АКТГ в отсутствие проявлений синдрома Кушинга отмечается при генерализованной резистентности к глюкокортикоидам. У таких больных симптомы могут вообще отсутствовать, но иногда наблюдается артериальная гипертония, гипокалиемия, преждевременное ложное половое развитие. Эти проявления обусловлены усиленной секрецией минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов вследствие повышенного уровня АКТГ. При резистентности к глюкокортикоидам обнаруживаются мутации гена, кодирующего глюкокортикоидный рецептор. Описан случай аденомы гипофиза с биохимическими признаками болезни Кушинга, но с отсутствием ее клинических проявлений. У этого больного было нарушено превращение кортизона в кортизол; в результате кортизол быстрее исчезал из крови, защищая больного от избытка гормона.
Лечение синдрома Кушинга у детей
При болезни Кушинга у детей методом выбора является транссфеноидальная микрохирургическая операция на гипофизе. Эффективность такого лечения (при сроке наблюдения менее 10 лет) составляет 60-80 %. В большинстве случаев снижение концентрации кортизола в крови, моче в ближайшие сроки после операции позволяет рассчитывать на длительную ремиссию. При рецидивах проводят повторную операцию или облучение гипофиза.
Для лечения болезни Кушинга в зрелом возрасте применяют ципрогептадин — центральный антагонист серотонина, блокирующий секрецию АКТГ; отмена препарата обычно приводит к возобновлению болезни. У детей ципрогептадин используют редко. Перед операцией вводят ингибиторы стероидогенеза (метирапон, кетоконазол, аминоглутетимид) с целью нормализации уровня кортизола в крови, снижения осложнений и смертности в периоперационном периоде.
При неэффективности лечения или эктопической секреции АКТГ метастазами опухоли может потребоваться удаление надпочечников, для чего часто используют лапароскопический подход. Адреналэктомия может приводить к усилению секреции АКТГ аденомой гипофиза, что проявляется выраженной гиперпигментаций тела. Это называют синдромом Нельсона.
При доброкачественной аденоме коры надпочечников показана односторонняя адреналэктомия. Встречаются и двусторонние аденомы; в этих случаях методом выбора является субтотальная адреналэктомия. Больные, подвергающиеся адреналэктомии, до и после операции нуждаются в заместительной кортикостероидной терапии.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.