Лечение синдрома Кушинга зависит от причины, вызвавшей его.
Лечение синдрома Кушинга в случае первичного поражения надпочечников
Аденомы надпочечников следует удалять — проводить одностороннюю адреналэктомию, позволяющую вылечить пациента в 100% случаев. С накоплением опыта лапароскопических адреналэктимий их все чаще применяют в большинстве специализированных центров, такой метод хирургического вмешательства считают предпочтительным для лечения односторонних опухолей, поскольку с его помощью удается снизить частоту хирургических осложнений и время пребывания в госпитале после операции в сравнении с традиционным открытым доступом. После операции восстановление угнетенного надпочечника противоположной стороны может занять несколько лет. Следовательно, целесообразно назначить субоптимальную заместительную терапию дексаметазоном (по 0,5 мг утром) с периодическим измерением утренней концентрации кортизола в крови до введения дексаметазона. Когда утренняя концентрация кортизола в крови станет выше 180 нмоль/л (6,5 мг/дл), дексаметазон можно отменить. Затем следует провести инсулин-толерантный тест для определения того, стал ли гормональный ответ на стресс нормальным. В этот период времени все пациенты должны носить предупредительные карты о приеме стероидов, и им следует увеличивать дозу заместительной терапии при возникновении интеркуррентных заболеваний.
У пациентов с карциномами надпочечников прогноз очень неблагоприятный: большинство пациентов умирают в течение 2 лет после постановки диагноза. В обычной клинической практике врачи пытаются удалить первичную опухоль, несмотря на наличие метастазов, для того, чтобы усилить ответ на адренолитический препарат митотан. Лучевая терапия опухоли и Некоторых метастазов (например, в позвоночнике) имеет ограниченную клиническую ценность.
Гипофиззависимые формы синдрома Кушинга
Лечение синдрома Кушинга значительно улучшилось после внедрения в широкую клиническую практику транссфеноидального хирургического вмешательства.
До селективного удаления микроаденом гипофиза проводилась двусторонняя адреналэктомия. Даже в лучших центрах она сопровождалась высокой летальностью (до 4%), и часто влекла за собой развитие осложнений. Основным фактором риска было последующее развитие синдрома Нельсона (постадреналэктомической гиперпигментации с местным агрессивным распространением опухоли гипофиза), что объясняли утратой какой-либо отрицательной обратной связи после адреналэктомии. Пытаясь избежать этого, часто после двусторонней адреналэктомии проводили облучение гипифиза. Кроме того, этим пациентам требовалась пожизненная заместительная терапия гидрокортизоном и флудрокортизоном. В настоящее время двустороннюю адреналэктомию при лечении синдрома Кушинга выполняют редко — только в случаях, когда вмешательство на гипофизе неэффективно или когда заболевание рецидивирует.
Исход хирургического вмешательства при транссфеноидальной гипофизэктомии зависит от центра, в котором выполняется операция, и квалификации хирурга. Из-за осложнений, развивающихся при отсутствии лечения синдрома Кушинга, а также потенциальных осложнений хирургического вмешательства, эндокринологи должны направлять пациентов только к признанным специалистам в области хирургии гипофиза, статистика исходов операций у которых известна. В центрах с наиболее квалифицированными специалистами частота излечения составляет 80-90% при лечении микроаденом и 50% — при лечении макроаденом. Частота развития гипопитуитаризма и постоянного несахарного диабета в послеоперационном периоде зависит от того, насколько радикальным было удаление тканей гипофиза. Идеальным исходом считают излечение пациента с сохранением нормальной функции гипофиза, но это практически невыполнимо при болезни Кушинга, когда аденома гипофиза не была идентифицирована до или во время самой операции.
Во время хирургического вмешательства пациент должен получать кортикостероиды, как и любой другой пациент с возможным или подтвержденным нарушением функции системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН). В послеоперационном периоде назначенный для поддерживающей заместительной терапии гидрокортизон отменяют обычно между 3-м и 7-м днем. На 5-й день послеоперационного периода в 9 часов утра следует измерить концентрацию кортизола в крови, при этом пациент не должен получать гидрокортизон в течение 24 ч.
После селективного удаления микроаденомы прилежащие кортикотрофоциты остаются угнетенными. В этих случаях концентрация кортизола в крови в послеоперационном периоде составляет менее 30 нмоль/л (1 мг/дл), что требует назначения заместительной терапии глюкокортикоидами. Применение дексаметазона в описанном ранее режиме после удаления надпочечников обычно постепенно восстанавливает взаимодействия в системе ГГН.
Отсутствие выраженного снижения концентрации кортизола в крови в послеоперационном периоде указывает, что пациент не вылечен (даже если содержание кортизола снизилось до нормальных или субнормальных значений). После хирургического вмешательства на гипофизе рецидивы у пациентов с установленным «излечением» возникают в 2% случаев, это значение выше у детей (до 40%). Детальную оценку остаточной функции гипофиза необходимо проводить в каждом случае, каждого пациента следует тщательно наблюдать.
Раньше для лечения синдрома Кушинга применяли облучение гипофиза. Однако улучшение хирургической техники привело к значительному уменьшению числа пациентов, подвергающихся такому лечению в настоящее время. У детей облучение гипофиза более эффективно. Лучевую терапию не следует применять как лечебную тактику первой линии, она служит резервным методом лечения для пациентов, не отвечающих на микрохирургическое вмешательство, после выполнения двусторонней адреналэктомии и для лечения синдрома Нельсона.
Синдром эктопической секреции адренокортикотропного гормона
Лечение синдрома эктопической секреции АКТГ зависит от его этиологии. Если опухоль можно обнаружить и она че распространена, то ее удаление может привести к излечению (например, бронхиальный карциноид или тимома). Однако при мёлкоклеточном раке легких с синдромом эктопической инкреции АКТГ прогноз плохой. Избыток кортизол и сопровождающие это заболевание гипокалиемический алкалоз и сахарный диабет можно купировать медикаментозной терапией. Лечение мелкоклеточной опухоли самой по себе будет, по крайней мере первоначально, вызывать улучшение.
Если эктопический источник АКТГ найти не удается, можно выполнить двустороннюю адреналэктомию. Затем следует тщательно наблюдать за пациентом (иногда несколько лет) до момента, когда первичная опухоль станет видна.
Медикаментозное лечение синдрома Кушинга
Для лечения синдрома Кушинга используют несколько препаратов.
Метирапон угнетает 11-гидроксилазу и наиболее часто его назначают для снижения концентрации кортизола до формирования окончательной тактики лечения или на период ожидания действия лучевой терапии гипофиза. Ежедневную дозу определяют путем измерения концентрации кортизола в крови или моче. Целью лечения синдрома Кушинга считают достижение средней концентрации кортизола в крови около 300 нмоль/л (11 мг/дл) в течение дня или нормальных показателей концентрации свободного кортизола в моче. Препарат обычно назначают в дозе от 250 мг дважды в день до 1,5 г каждые 6 ч. Тошнота — побочный эффект, который можно облегчить (если он возник не из-за надпочечниковой недостаточности), принимая препарат вместе с молоком.
Глютетимид — более токсичный препарат, в высокой дозе блокирующий ферменты ранних фаз стероидогенеза и, таким образом, влияющий на секрецию стероидов, кроме кортизола. В дозе 1,5-3,0 г ежедневно (начинают принимать по 250 мг каждые 8 ч) он часто вызывает тошноту, выраженную сонливость и сыпь [273]. Часто назначают в комбинации с метирапоном.
Трилостан — ингибитор 3-гидроксистероиддегидрогеназы — неэффективен при болезни Кушинга, поскольку блокада стероидогенеза преодолевается при возрастании концентрации АКТГ. Однако он может быть эффективным у пациентов с аденомами надпочечников.
Кетоконазол — производное имидазола, широко применяемое как противогрибковый препарат. Примерно 15% пациентов он вызывает нарушения функций печени, Кетоконазол блокирует различные ферменты из семейства цитохрома Р450, участвующие в стероидогенезе, и, таким образом, уменьшает концентрацию кортизола в крови. Для эффективного лечения синдрома Кушинга требуется 400-800 мг препарата ежедневно.
После демонстрации экспрессии рецепторов активации пролиферации пероксисом в АКТГ-инкретирующих тканях гипофиза потенциально новым способом лечения болезни Кушинга стало применение тиазолидиндионов, например росиглитазона. Для угнетения инкреции кортизола необходимо принимать до 8 мг препарата в день, однако препарат эффективен только в 20% исследованных случаев (проводятся дополнительные исследования).
Митотан — адренолитический препарат, действующий как на нормальную, так и на злокачественную ткань надпочечников, вызывая атрофию и некроз. Из-за токсичности его применяют в основном для лечения карцином надпочечников. Для устранения избытка глюкокортикоидов назначают дозы до 5 мг в день, хотя отсутствуют данные о том, что на фоне его приема уменьшается объем опухоли или увеличивается выживаемость пациентов. Препарат также вызывает минералокортикоидную недостаточность, и может потребоваться сопутствующая глюко- и минералокортикоидная заместительная терапия.
Побочные эффекты возникают часто и включают усталость, сыпь, нейротоксическое действие и нарушения работы кишечника.
Прогноз при синдроме Кушинга
Исследования, проведенные до разработки эффективной терапии, показали, что 50% пациентов с синдромом Кушинга без лечения умирают в течение 5 лет из-за поражения сосудов. Даже при современном лечении вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний после видимого «излечения» остается высокой. Парадоксально, но после устранения гиперкортицизма пациенты часто чувствуют себя хуже. Шелушение кожи, артропатия при отмене стероидов, выраженная сонливость и изменения настроения могут возникать в течение нескольких недель или месяцев после завершения лечения синдрома Кушинга. По опыту автора, эти признаки вместе с постуральной артериальной гипотензией тяжело переносятся «излеченными» пациентами, их также можно объяснить развившейся недостаточностью вазопрессина. Как правило, их можно облегчить с помощью кратковременного увеличения дозы глюкокортикоидов при заместительной терапии. У пациентов всегда возникает дефицит гормона роста, и заместительная терапия с назначением самого гормона или его аналогов может дать клиническое улучшение.
На фоне лечения синдрома Кушинга его признаки исчезают в течение 2-12 месяцев. Улучшается течение артериальной гипертензии и сахарного диабета, но они, как и другие вторичные заболевания, могут полностью не исчезать. Остеопения при синдроме Кушинга купируется в течение первых 2 лет после излечения, но затем скорость увеличения минеральной плотности костей заметно снижается. Переломы позвонков и остеонекроз необратимы и обязательно приводят к деформации. Висцеральное ожирение и миопатия — обратимые симптомы синдрома Кушинга. Репродуктивная и половая функции нормализуются в течение 6 месяцев и в дальнейшем сохраняются стабильными, если не нарушается функция гипофиза.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.