Лечение заболеваний периферических артерий — стадия перемежающейся хромоты

Фармакотерапия перемежающейся хромоты. Цилостазол

Класс I

1. Цилостазол (100 мг перорально 2 раза в день) эффекти­вен в качестве терапии для уменьшения симптомов и увеличения проходимой дистанции у пациентов с ЗПА и перемежающейся хромотой (при отсутствии сердечной недостаточности) (уро­вень доказательности А). В РФ пока не зарегистрирован.

1. Возможность терапевтического применения цилостазо- ла должна быть рассмотрена для всех пациентов с огра­ничивающей образ жизни ПХ (при отсутствии сердеч­ной недостаточности) (уровень доказательности А).

Цилостазол — ингибитор фосфодиэстеразы 3-го типа, кото­рый повышает концентрацию цАМФ. Цилостазол имеет свой­ства вазодилататора и ингибитора тромбоцитов, но точный механизм действия при перемежающейся хромотой неизвестен. Используется для уве­личения уровня холестерина ЛПВП и снижения уровня триглицеридов. Он также ингибирует выделение адгезивной молекулы-1 сосудистых клеток, пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов и предотвращает рестеноз у пациентов с забо­леваниями коронарных артерий после ЧТКа. В 5 проспектив­ных рандомизированных исследованиях с участием пациен­тов с ПХ показано, что цилостазол увеличивает МПД на 40-60% по сравнению с плацебо после 12-24 недель лечения. В дозировке 100 мг 2 раза в день препарат был более эффекти­вен, чем в дозировке 50 мг 2 раза в день. В этих испытаниях ци­лостазол увеличивал ЛПИ, однако гемодинамический эффект не рассматривался в качестве улучшения при перемежающейся хромоте. Метаанализ этих исследований показал улучшение способности к ходьбе и повышение качества жизни при приеме цилостазола.

Среди наиболее распространенных побочных эффектов препарата указывают головную боль, диарею, нарушение сту­ла, учащенное сердцебиение, головокружение; цилостазол не должны применять пациенты с СН. Ни одно из проведенных на сегодняшний день исследований не установило значимого увеличения процента смерти или крупных сердечно-сосудис­тых событий у пациентов, получавших цилостазол, в настоя­щее время исследуется безопасность препарата в долгосроч­ном периоде.

Фармакотерапия перемежающейся хромоты. Пентоксифиллин

Класс IIb

1. Пентоксифиллин (400 мг 3 раза в день) может рассмат­риваться как препарат второй линии терапии, альтер­нативной цилостазолу, для увеличения МПД у пациен­тов с ПХ (уровень доказательности А).

2. Клиническая эффективность пентоксифиллина в тера­пии перемежающейся хромоты исследована недостаточно (уровень доказатель­ности С).

Пентоксифиллин — это производное метилксантина, препа­рата, одобренного для использования у пациентов с ПХ. Препа­рат повышает уровень цАМФ, уменьшает вязкость крови и плазмы, повышает деформативность эритроцитов и лейкоци­тов, ингибирует адгезию и активацию нейтрофилов и, по дан­ным некоторых исследований, понижает концентрацию фиб­риногена в плазме крови. Метаанализ рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследований пока­зал, что пентоксифиллин вызывает минимальное, но статисти­чески значимое увеличение дистанции безболевой ходьбы и МПД на 21-29 и 43-48 м соответственно. Эффективность пентоксифиллина ниже, чем цилостазола. Рекомендуемая доза пентоксифиллина — 400 мг перорально 3 раза в день. Связанные с приемом пентоксифиллина нежелательные явления включают в себя боли в горле, диспепсию, рвоту и диарею, однако никаких жизнеугрожающих побочных эффектов пентоксифиллина не зарегистрировано. Соответственно пентоксифиллин может рассматриваться в качестве терапевтической опции для паци­ентов с  перемежающейся хромотой, но ожидаемый результат, скорее всего, будет обла­дать минимальной клинической значимостью.

Другие виды медикаментозной терапии

Класс IIb

1. Эффективность L-аргинина для пациентов с перемежающейся хромотой не уста­новлена (уровень доказательности В).

1. Эффективность пропионил-карнитина для улучше­ния МПД у пациентов с перемежающейся хромотой не установлена (уровень до­казательности В).
2. Эффективность гингко билоба для улучшения МПД у пациентов с перемежающейся хромотой минимальна и установлена недостаточ­но (уровень доказательности В).

Класс III

1. Пероральные вазодилататоры (простагландины), такие как берапрост и илопрост, не увеличивают МПД у пациентов с перемежающейся хромотой (уровень доказательности А).

2. Витамин Е не рекомендован для лечения пациентов с перемежающейся хромотой (уровень доказательности С).

3. Хелатирующая терапия (например, этилендиаминтетрауксусная кислота) не рекомендована для лечения перемежающейся хромоты и может приводить к серьезным нежелательным эффек­там (уровень доказательности А).

Вазодилататоры (простагландины). Простагландины ис­следуются как потенциальная терапия пациентов с перемежающейся хромотой. В эту группу препаратов входят простагландин Е1 (PGE-1) и ста­бильные производные простациклина, такие как илопрост и берапрост. Простагландины вызывают вазодилатацию и инги- бируют агрегацию тромбоцитов, активируя аденилилциклазу и повышая цАМФ. Внутривенное назначение PGE-1 и предше­ственника PGE-1 1 или 2 раза в день в течение 4-8 недель увели­чивает дистанцию безболевой ходьбы и МПД в плацебо-контро- лируемых исследованиях. Ежедневное внутривенное введение вазодилататоров (простагландинов) не имеет практического эффекта для многих пациентов с перемежающейся хромотой. Одно плацебо-контролируемое исследование, продолжавшееся в течение 6 месяцев, показало, что назначение берапроста перорально увеличива­ло безболезненную и максимальную ПД. Два рандомизирован­ных плацебо-контролируемых 6-месячных исследования с участием пациентов с ПХ не смогли продемонстрировать ка­кой-либо эффект перорального применения берапроста или илопроста на ПД, хотя наблюдалось снижение количества сердечно-сосудистых событий в группе, получавшей берапрост. Среди распространенных нежелательных событий отмеча­лись головная боль, гиперемия и желудочно-кишечные расст­ройства. Хотя исследования возможности применения табле- тированных аналогов простагландинов при заболеваниях со­судов продолжаются , однако, принимая во внимание представленные выше наблюдения, эти препараты, скорее всего, не будут одобрены для использования у пациентов с перемежающейся хромотой. Того же мнения, в частности, придерживаются составители Guidelines.

Ангиогенные факторы роста На ангиогенные факторы роста, такие как ФРЭС, основной фактор роста фибробластов (bFGF) и индуцируемый при гипоксии фактор-1 (HIF-1) возла­гаются особые надежды как на потенциальные терапевтичес­кие средства для облегчения симптомов у пациентов с заболе­ванием периферических артерий. Эти препараты способству­ют формированию коллатералей и увеличивают кровоток в экспериментальных моделях ишемии задних конечностей у животных. Ангиогенные факторы роста назначаются как ре- комбинантные протеины или через передачу генов с исполь­зованием депротеинизированной плазмидной ДHK или адено­вирусного вектора, кодирующего ангиогенный фактор роста. Небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое исследо­вание фазы I показало, что введение bFGF через бедренную артерию в течение 1-2 дней подряд увеличило кровоток в го­лени через месяц и 6 месяцев.

В одном из рандомизированных плацебо-контролируемых исследований интраартериальное введение рекомбинантного фактора роста фибробластов-2 в дозе 30 мкг/кг однократно увеличило через 90 дней максимальное время передвижения на 19%, однако его двойное введение через 30 дней не дало значимых улучшений по сравнению с группой плацебо. Не отмечалось клинически значимых нежелательных явлений у пациентов, получавших рекомбинантный фактор роста фибробластов-2, по сравнению с группой плацебо. Отсутствие нежелательных реакций было также продемонстрировано в экспериментальных и клинических исследованиях с исполь­зованием рекомбинантных вирусных конструкций с генами ангиогенина и ФРЭС165.

Одно исследование, предполагавшее внутривенное введе­ние bFGF пациентам с перемежающейся хромотой, было завершено раньше срока, по­скольку у 4 из 16 пациентов, получавших bFGF, развилась про- теинурия (>1г/24 ч). Небольшое исследование фазы I рассмат­ривало безопасность и эффективность внутримышечного вве­дения аденовирусной изоформы ФРЭС121, пациенты наблю­дались в течение 1 года. Самыми ранними неблагоприятными событиями стали отек и сыпь. Среди 15 пациентов, получав­ших ФРЭС, была зарегистрирована 1 смерть (день 160-й) и 1 развитие злокачественного новообразования (день 274-й). Более крупное двойное слепое плацебо-контролируемое иссле­дование внутримышечного введения аденовирусной изофор- мы ФРЭС121 с участием 105 пациентов с перемежающейся хромотой не показало ника­кой клинической эффективности препарата, побочным эффек­том которого явился отек нижней конечности. В то же время в контролируемом исследовании с использованием аденовирус­ных конструкций с генами ФРЭС165 и ангиогенина были пока­заны преимущества отдаленных результатов (по показателям дистанции безболевой ходьбы, времени восстановления исход­ных параметров кровотока при нагрузочных тестах, парамет­рам качества жизни) в основной группе по сравнению с контрольной . Принимая во внимание существующие данные, формулировка конкретных рекомендаций в отношении ис­пользования ангиогенных факторов роста для лечения ПХ тре­бует проведения дальнейших рандомизированных плацебо- контролируемых исследований.

Таким образом, преждевременно давать какие-либо реко­мендации в отношении эффективности и безопасности ангиогенных факторов роста для лечения перемежающейся хромоты.

Питательные добавки. Изучаются некоторые альтерна­тивные (дополнительные) формы лечения пациентов с перемежающейся хромотой. Такие альтернативные формы лечения включают L-аргинин, гингко билоба, витамин Е, а также хелатирующую терапию. L-аргинин — это предшественник оксида азота, синтезируе­мый в эндотелии конститутивной изоформой синтазы оксида азота. Оксид азота вызывает вазодилатацию и подавляет аг­регацию тромбоцитов путем активации кванилил циклазы и увеличения циклического кванозин монофосфата. Завися­щая от функции эндотелия вазодилатация, опосредованная оксидом азота, нарушена у пациентов с атеросклерозом, в том числе с ЗПА. L-аргинин улучшает зависящую от функции эндотелия вазодилатацию у пациентов с гиперхолестерине- мией и атеросклерозом. Результаты нескольких плацебо-кон- тролируемых исследований оказались противоречивыми. Принимая во внимание существующие на сегодняшний день данные, преждевременно давать какие-либо рекомендации в отношении эффективности L-аргинина для лечения пациен­тов с перемежающейся хромотой.

Карнитин — кофактор метаболизма скелетной мускулату­ры. При ЗПА наблюдается нарушение метаболизма скелетной мускулатуры, что подразумевает аккумуляцию интермедиатов ацил-коэнзима А и ацилкарнитина. L-карнитин и его конгенер — пропионил-Ь-карнитин увеличивают поступление L-карнитина к скелетным мышцам и соответственно могут улучшить толерантность к физической нагрузке у пациентов с перемежающейся хромотой. Ряд рандомизированных плацебо-контролируемых иссле­дований показал, что прием L-карнитина и пропионил-Ь-карнитина увеличивает дистанцию безболевой ходьбы. Сущест­венных побочных эффектов не наблюдалось. Видимо, приме­нение пропионил-Ь-карнитина является многообещающей те­рапией для облегчения симптомов у пациентов с ПХ.

Гинкго билоба — растение, содержащее флавоноиды и терпин трилактоны, такие как гинкголиды. Гинкго билоба снижа­ет агрегацию эритроцитов крови, вязкость крови и ингибирует фактор активации тромбоцитов. В ходе систематического анализа рассматривались данные 8 плацебо-контролируемых исследований экстракта гинкго билоба у пациентов с перемежающейся хромотой. Па­циенты получали 120-160 мг/день гинкго билоба или плацебо в течение 12-24 недель. Средняя взвешенная разность в дис­танции безболевой ПД составила 34 метра у пациентов, рандо­мизированных к гинкго билоба, по сравнению с пациентами, рандомизированными к плацебо. Не проводилось ни одного обоснованного проспективного рандомизированного слепого исследования, которое бы подтверждало результаты данного метаанализа.

Таким образом, гинкго билоба может считаться альтерна­тивной терапией для лечения пациентов с перемежающейся хромотой, однако, скорее всего, результат будет обладать минимальной клинической значимостью.

Витамин Е — это жирорастворимый антиоксидант, кото­рый предотвращает оксидацию полиненасыщенных жир­ных кислот. В ходе систематического анализа были рассмо­трены 5 плацебо-контролируемых исследований, сравнивавших витамин Е и плацебо, с участием 265 испытуемых с ПХ. Все эти исследования проводились с 1953 по 1975 г. Ис­следования были небольшими, оценивали различные исхо­ды и в целом были плохого качества. Никаких выводов отно­сительно эффективности витамина Е в лечении ПХ невоз­можно было сделать. Последующие исследования также не позволяют сделать вывод об эффективности альфа-токофе­рола при перемежающейся хромоте. Таким образом, на основании полученных дан­ных не рекомендовано применять витамин Е для лечения пациентов с перемежающейся хромотой.

Хелатирующая терапия. Двунатриевая этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТУ) связывается с поливалентными катионами, такими как ионы кальция с формированием выде­ляемых растворимых неионных комплексов. Она использует­ся для лечения отравлений тяжелыми металлами и для лече­ния пациентов с перемежающейся хромотой. На основании в чем-то уже устаревшего понимания атеросклероза целью назначения ЭДТУ является извлечение кальция из атеросклеротических бляшек, приво­дящее к уменьшению их размеров и тяжести стеноза. Анализ существующих данных показал, что в настоящее время суще­ствуют доказательства в пользу использования ЭДТУ у паци­ентов с ПХ. Применение ЭДТУ может приводить к гипокальциемии, в некоторых случаях жизнеугрожающей, почечной дис­функции, протеинурии и расстройствам ЖКТ. Вследствие не­достатка эффективности и небезопасности ЭДТУ не следует использовать для лечения пациентов с перемежающейся хромотой.

Лечебная физкультура и реабилитация при заболеваниях артерий нижних конечностей

Класс I

1. Программа лечебной физкультуры рекомендуется в ка­честве первоначальной формы лечения пациентов с перемежающейся хромотой (уровень доказательности А).

2. Продолжительность занятий лечебной физкультурой составляет от 30 до 45 мин минимум, занятия проходят 3 раза в неделю, минимальный курс — 12 недель (уровень доказательности А).

Класс IIb

Программа самостоятельных физических тренировок не является установленной формой первоначального лече­ния пациентов с перемежающейся хромотой (уровень до­казательности В).

Лечебная физкультура является наиболее эффективной формой лечения симптомов хромоты у всех пациентов с перемежающейся хромотой. Ежедневные прогулки по программе ЛФК приводят к увеличе­нию скорости, расстояния и продолжительности ходьбы, что со­провождается уменьшением симптомов при каждом уровне на­грузки и протяженности дистанции. Наблюдается кумулятив­ный благоприятный эффект, который становится очевидным спустя 4-8 недель и продолжает усиливаться через 12 и более не­дель. В настоящее время недостаточно доказательств, способ­ных объяснить такой благоприятный эффект формированием новых коллатералей (ангиогенез), как это считалось ранее. На­против, улучшение клиники, скорее всего, связано с изменения­ми метаболизма скелетных мышц, мышечной гипертрофией, улучшением функции эндотелия или изменением походки.

Метаанализ Gardner и Poehlman рассматривал 21 иссле­дование ЛФК (как рандомизированные, так и не рандомизиро­ванные) и показал, что время безболевой ходьбы увеличилось в среднем на 180%, а максимальное время ходьбы — на 120% после ЛФК у больных с перемежающейся хромотой, установлены обобщенные данные о предикторах ответа на ЛФК-терапию. Самое очевидное улучшение наблюдается при занятиях 3 раза в неделю, форма упражнений — ходьба до появления почти максимальной боли, а длительность программы составляет 6 месяцев и более. В хо­де проведенного Cochrane Collaboration метаанализа рандо­мизированных контролируемых исследований удалось сде­лать вывод о том, что ЛФК улучшает способность к ходьбе в среднем на 150% (от 74 до 230%).

ЛФК не только влияет на качество ходьбы намного лучше, чем медикаментозная терапия, но и способствует возраста­нию самооценки, подтверждая тем самым индуцированные упражнениями улучшения качества ходьбы, которые транс­формируются в ежедневную физическую активность. Устой­чивое улучшение физической активности потенциально сни­жает риск развития сердечно-сосудистой ишемии, тем самым улучшая прогноз выживаемости в этой популяции.

Ключевые элементы терапевтической программы ЛФК при перемежающейся хромоте (реабилитация при заболеваниях АНК) приведены ниже.

I. Основные задачи терапевта:

— установить диагноз при помощи лодыжечно-плечевого индекса или других методов;

— подтвердить, что хромота — единственный симптом, ог­раничивающий физические нагрузки;

— обсудить риски/преимущества других терапевтических опций, включая медикаментозную терапию, чрескожные и хирургические вмешательства;

— провести модификацию риска развития системного ате­росклероза;

— провести нагрузочные тредмил-тесты;

— предоставить пациенту официальное направление на специальную программу ЛФК

1. Рекомендации по упражнениям для пациентов с пере­межающейся хромотой:

1. Виды упражнений:

— самое эффективное упражнение — ходьба на беговой до­рожке (тредмил);

— упражнения с отягощением показали свою эффектив­ность при других сердечно-сосудистых заболеваниях, их ис­пользование, при переносимости, возможно в качестве допол­нения (но не замещения) к ходьбе.

1. Интенсивность:

— первоначальная нагрузка на тредмиле устанавливается на скорости и уровне, которые вызывают симптомы хромоты за период от 3 до 5 мин;

— пациенты продолжают упражнение при такой нагрузке до возникновения симптомов хромоты умеренной интенсив­ности, а затем делают короткий перерыв, стоя или сидя, до тех пор, пока симптомы не исчезнут.

1. Продолжительность:

— алгоритм «упражнение-отдых-упражнение» должен повто­ряться в течение всего времени выполнения упражнения;

— первоначальная продолжительность составляет 35 мин ходьбы и должна увеличиваться на 5 мин за каждый сеанс (до 50 мин).

1. Частота:

— упражнения на тредмиле — 3-5 раз в неделю.

1. Роль непосредственного наблюдения:

— с улучшением качества ходьбы необходимо увеличивать нагрузку путем модификации скорости и/или уровня, так чтобы всегда стимулировать болевой синдром во время уп­ражнения;

— с усилением нагрузки возможно возникновение симпто­мов сердечно-сосудистой патологии (аритмия, стенокардия, снижение сегмента БТ). Эти события требуют вмешательства врача.

Учитывая высокую частоту среди больных с заболеваниями периферических артерий сопутст­вующих заболеваний, таких как ИБС, артериальная гипертензия, сахарный диабет, существует вероятность появления не­благоприятного сердечно-сосудистого или физиологического ответа на физическую нагрузку. Риск развития таких реакций должен быть клинически оценен до начала программы реаби­литации. Однако не существует данных в пользу проведения таким пациентам стресс-тестов или инвазивной ангиографии до начала лечения.

С учетом того, что описанные выше серьезные нежела­тельные явления редко документируются в клинической практике или исследованиях, безопасность может быть обес­печена при помощи проведения стандартного тредмил-теста. Этот тест должен проводиться под контролем ЭКГ в 12 от­ведениях, таким образом могут быть зарегистрированы ише- мические симптомы, изменение сегмента SТ или зубца Т, нарушения ритма. Несмотря на то, что такие пациенты из-за наличия симптомов ПХ пройдут щадящий тест и пото­му не достигнут максимальной силы выполнения упражне­ния, результаты теста могут быть использованы для опреде­ления отсутствия неблагоприятного ответа сердечно-сосу­дистой системы на достигнутый уровень нагрузки. При по­мощи нагрузочного теста также можно получить информа­цию о пороге хромоты и ответе ЧСС и АД на предписанную нагрузку.

Поощряется участие пациента в программе физических нагрузок под контролем ЭКГ, ЧСС, АД и уровня глюкозы кро­ви. Целесообразно также использовать мониторирование в течение первого занятия, а затем в зависимости от индиви­дуального ответа организма определить необходимость дальнейшего мониторирования. Многие программы физиче­ских упражнений по кардиореабилитации могут быть при­менимы для пациентов с перемежающейся хромотой: они создают среду для измене­ния образа жизни, которое лежит в основе соблюдения режи­ма тренировок и модификации факторов риска в долгосроч­ном периоде.

Типичная программа физических нагрузок под наблюде­нием требует проведения упражнений на тредмиле в течение 45-60 мин 3 или более раз в неделю минимум 12 недель. Эта программа контролируется физиотерапевтом, медсестрой или инструктором ЛФК. Тредмил-упражнения являются бо­лее эффективными, чем другие формы упражнений, предпо­ложительно потому, что максимально отражают прогулку в реальных условиях. Первоначальная нагрузка устанавлива­ется на скорости и уровне, которые вызывают хромоту за пе­риод от 3 до 5 мин. Затем пациентам предлагается продол­жить упражнение с тем же уровнем нагрузки до тех пор, пока не будет достигнута хромота средней степени тяжести, после чего следует короткий перерыв для облегчения симптомов. Цикл «упражнение-отдых-упражнение» повторяется несколь­ко раз в течение часа наблюдения. Программа требует посто­янной оценки эффективности, для того чтобы соответственно изменять уровень нагрузки для увеличения дистанции безбо­левой ходьбы и МПД к окончанию программы. Основное пре­имущество такой программы — улучшение физической рабо­тоспособности на 100%, значимое увеличение скорости ходь­бы и расстояния (отмечается в опроснике Waking Impairment Questionnaire), а также физической функции и жизнеспособ­ности по опроснику SF-36 (краткая анкета из 36 пунктов).

Необходимо понимать, что неформальный совет «иди до­мой и гуляй», который до сих пор является самым типичным предписанием врача, поддерживается минимальным количе­ством данных. Хотя некоторые пациенты могут в теории до­стичь определенного положительного результата от самостоя­тельных упражнений, детерминанты успеха еще не определе­ны, а эффективность не документирована в отличие от под­тверждений эффективности программы физических трениро­вок под наблюдением на базе поликлиники или стационара.

Такие процедуры, как физические упражнения под на­блюдением, эндоваскулярные вмешательства и протезирова­ние АНК, могут каждая в отдельности внести свой вклад в улучшение сосудистой функции. Кроме того, ЛФК может так­же служить вспомогательной терапией для закрепления эф­фекта, достигнутого эндоваскулярными процедурами и хи­рургическим вмешательством.

Кроме положительного влияния ежедневных упражнений на симптомы ишемии нижних конечностей, регулярные упражнения улучшают АД, липидный профиль (повышение уровня ЛПВП и снижение уровня триглицеридов), а также гликемический профиль. Два исследования продемонстрирова­ли, что этот теоретический системный эффект достижим.

Потенциальный положительный совместный эффект фи­зических упражнений и медикаментозной терапии оценен не полностью. На сегодняшний день недостаточно данных, кото­рые бы поддерживали какое-либо заключение об эффективно­сти такого сочетания. Отсутствуют также и убедительные данные о сравнительной эффективности физических упраж­нений и фармакотерапии, хотя исследования в этом направ­лении продолжаются .

Таким образом, существует серьезная доказательная ос­нова центральной роли программ реабилитации на основе физических упражнений для всех пациентов с перемежающейся хромотой. В связи с этим ЛФК необходимо рекомендовать в качестве ключевого компонента обширной программы лечения пациентов с перемежающейся хромотой.