Лучевая терапия — общепринятый метод лечения множества злокачественных новообразований. Несмотря на важность понимания в связи с увеличением когорты выживших пациентов и долгосрочных прогнозов в отношении здоровья, тем не менее, влияние облучения на нормальные кости, костный мозг и изменение их последующих взаимоотношений не вполне разъяснено.
У женщин при противоопухолевой терапии может развиться ускоренная потеря костной массы, в первую очередь, из-за изменения в статусе яичниковых гормонов, что на 10-20% повышает риск переломов. Кроме того, восстановление скелетных повреждений, связанных с лучевым воздействием у женщин с различной репродуктивной функцией, может изменить ответ на анти-резорбтивную терапию. Предполагают, что повреждение и последующее восстановление кости и костного мозга после облучения может зависеть от функции яичников. Этот клинический вопрос подчеркивает важность фундаментальных биологических исследований костной ткани, компонентов костного мозга, их подверженности воздействию физиологических факторов и ответа на терапию.
В недавнем прошлом костные и кроветворная ткани рассматривались как отдельные системы, где кости отводилась роль физического каркаса для гемопоэтических предшественников костного мозга. Более поздние работы подчеркивают критическую двоякую направленность биохимического и механического взаимодействия, связывающих метаболизм костной ткани и кроветворения. Это означает, что комплексный подход к пониманию радиационного повреждения этих тканей является необходимостью и подчеркивает взаимосвязь между фундаментальной биологией и поступательным применением её в клинической медицине.
Находящиеся в костном мозге мезенхимальные стромальные клетки (МСК) продуцируют клеточные популяции костного мозга, например, остеобласты и адипоциты. Из-за существования плюрипотентных возможностей есть предположение, что МСК напрямую влияют на параметры кости, связанные, например, с увеличением липогенеза костного мозга, что обратно пропорционально влияет на костную массу. Дополнительно МСК выступают в качестве ключевых регуляторов кроветворения. Существует доказательство того, что МСК также вносят определенный вклад в патогенез заболеваний кроветворной системы, таких как миелодиспластический синдром, и что после лучевого поражения или трансплантации они могут играть важную роль в восстановлении функций кроветворной ткани.
Учитывая достижения лучевой терапии, в том числе эффект схем кондиционирования при трансплантации костного мозга, комплексная оценка воздействия на кости и костный мозг и их взаимодействие имеют решающее значение для оптимизации терапевтических протоколов и применения новых стратегий лечения.
Доказано, что «ожирение» костного мозга отрицательно коррелирует с остеогенным потенциалом. Эти взаимодействия на тканевом уровне нуждаются в уточнении, для чего необходимы более глубокие исследования на уровне молекулярных механизмов, которые будут осуществляться в условиях соответствующей биологической системы в состоянии болезни.
В настоящем исследовании оценили влияние клинически значимых доз радиации на модели костных изменений мозга мышей в разные временные отрезки, на фоне лучевой терапии измерили влияние функции яичников на изменения кроветворения, липогенеза и костной массы.
Функциональные компоненты костного мозга, например, популяции кроветворных и стромальных клеток и прилегающей костной ткани, традиционно расцениваются как абсолютно отдельные формирования, а не как интегрированная система. Для понимания взаимодействия интегрированных тканей оценили эту систему в естественных условиях, используя соответствующую медицинскую радиационную модель при сохранной или сниженной функции яичников.
Методология и выводы
Мыши с яичниками (Я) и без них (OVX) либо не подвергались излучению (-R), либо подвергались стандартному функциональному облучению 16 Гр до хвостового скелета (+R). После чего были изучены костномозговой жир, популяции кроветворных клеток и объемная доля губчатых костей (BV/ТВ%).
По истечении 30 дней овариэктомия у необлученных мышей существенно не уменьшила популяцию клеток костного мозга (OVX-R по сравнению с I-R, р = 0,8445), однако нарушила восстановление кроветворной ткани костного мозга после облучения (OVX + R по сравнению с I + R, р = 0,0092).
Комбинация лучевой и OVX значительно увеличила процентное соотношение желтого костного мозга по сравнению с любым другим изолированным фактором (р = 0,0062). Синергетический эффект также проявлялся в снижении количества клеток гемопоэтических ростков костного мозга (р = 0,0661), однако не было изменений в BV/ТВ% (р = 0,2520).
Не наблюдалось ожидаемой обратной связи увеличения желтого костного мозга по сравнению с кроветворным клеточным и костным объемом. Интактные мыши продемонстрировали двойное снижение клеточности кроветворной ткани и десятикратно большую степень потери костной массы.
Овариэктомия в совокупности с местным облучением мышей провоцирует увеличение количества жировой ткани в костном мозге, но уменьшает потерю костной массы и подавление кроветворных ростков. Овариэктомия изменяет механизмы обратной связи между костями и костным мозгом. Необходимо подтверждение этого нелинейного явления, предположительно развивающегося из-за дифференциальной радиочувствительности, и механизма действия для определения степени уменьшения влияния излучения на ткани костного мозга.