Причинами тромбов может быть множество факторов. Одни включают наследственные нарушения коагуляционного каскада и называются «семейными тромбофилиями». Другие представляют собой приобретенные причины тромбов, которые включают влияние окружающей среды, образ жизни, длительный период иммобилизации, приём оральных контрацептивов, а также болезни, например злокачественные образования, миелопролиферативные заболевания, «носительство» волчаночного антикоагулянта или других антифосфолипидных антител. Все ненаследуемые причины тромбов обозначаются термином «приобретенные тромбофилии».
Приобретенные причины тромбов
Венозный тромбоз — это полифакторное заболевание, возникающее в результате внешних причин тромбов, которые составляют 50% риска возникновения тромбоза, генетической предрасположенности или взаимодействия обеих причин. К внешним причинам тромбов относится недавнее оперативное вмешательство, неподвижность, госпитализация, наложение гипсовой повязки, беременность (включая послеродовый период), перелёты на длительные расстояния.
Важная причина тромбов — онкологические заболевания, которые должны рассматриваться как причина непредвиденных венозных тромбозов у пациентов средних или преклонных лет.
Влияние внешних причин тромбов на риск тромбоза удобно проиллюстрировать на примере эффекта приёма оральных контрацептивов. Результаты Лейденовского исследования тромбофилии свидетельствуют, что относительный риск тромбоза примерно в четыре раза выше у женщин, не имеющих фактор V Лейден, но которые принимают оральные контрацептивы. Относительный риск тромбоза немного выше (примерно в 5 раз) для женщин с фактором V Лейден, но которые не принимают оральные контрацептивы. Однако, если женщина с фактором V Лейден принимает оральные контрацептивы, то риск венозного тромбоза возрастает в 35 раз, что намного превышает сумму отдельно взятых факторов риска и доказывает четкое взаимодействие между наличием фактора V Лейден и приемом оральных контрацептивов. Аналогичная взаимосвязь наблюдается в отношении риска возникновения тромбоза мозговых сосудов у женщин с фактором V Лейден или протромбином 20210А, принимающих оральные контрацептивы. Оба заболевания известны как факторы риска возникновения тромбоза церебральных вен, но такой риск выше для женщин с протромбином 20210А или фактором V Лейден, принимающих оральные контрацептивы, которые есть причиной тромбов, и значительно превышает сумму отдельно взятых рисков.
Наследственные причины тромбов
Сайнс Эгеберг первым сделал доклад о генетической предрасположенности к венозному тромбозу в 1965 г. Описано множество протромботических генетических мутаций, которые встречаются с частотой 50% на территории Западной Европы и США.
Семейная тромбофилия
Семейная тромбофилия включает группу наследственных заболеваний, при которых предрасположенность к венозному тромбозу связана с количественными и качественными изменениями белков, участвующих в коагуляционном каскаде. Первые описанные генные мутации затрагивают антитромбин, протеин С, протеин S. Потеря функции затронутого такой мутацей аллеля приводит к снижению концентрации в плазме соответствующего ингибитора, что есть причиной тромбов. Мутации подобного типа редки в общей популяции (<0,2%), но представляют собой серьёзный риск венозного тромбоза (относительный риск приблизительно 10).
Позднее были описаны так называемые нарушения с «приобретением функции», при которых изменяется баланс между прокоагулянтами и активностью ингибиторов свертывания, что связано с риском венозных тромбозов. Нарушения «с приобретением функции» (мутация Лейдена в гене V фактора и мутация в гене протромбина G202110), механизмы которых остаются не выясненными, связаны с высокой прокоагулянтной активностью и повышенной концентрацией в плазме факторов VIII, IX, XI.
В основной популяции, нарушения «с приобретением функции» не редки, однако они представляют собой относительно низкий риск венозного тромбоза (относительный риск 2-5) . Некоторые генетически детерминированные нарушения синтеза фибриногена (дисфибриногенемии) также связаны с повышенной тенденцией к венозному тромбозу. Несмотря на существующие сомнения в причинах тромбов, есть несколько сообщений о связи между тенденцией к венозному тромбозу и наследственными нарушениями синтеза плазминогена, кофактора гепарина II и тканевого активатора плазминогена (ТАП).
Дефицит антитромбина
Антитромбин (прежде известный как антитромбин III) — это одноцепочечный гликопротеин, который синтезируется в печени и есть основным ингибитором сериновых протеаз коагуляционного каскада, включая тромбин, факторы XIIa, XIa, IXa и Xa. Связь между наследственным дефицитом антитромбина и причиной тромбов была показана Эгебергом в 1965 г. . Распространенность этого заболевания колеблется между 1:2000 и 1:40 000 и наблюдается у 2-5% людей до 45 лет с впервые выявленным венозным тромбозом.
Гомозиготы c дефицитом антитромбина очень редки, при этом наблюдается агрессивное клиническое течение болезни, включая венозное и артериальное тромбообразование, а пораженные дети погибают в неонатальном периоде.
При дефиците антитромбина, в основном, наблюдаются гетерозиготы. Выделяют тип I и тип II семейного дефицита антитромбина. Тип I характеризуется сниженной концентрацией нормального по структуре белка. Тип II, в свою очередь, подразделяется в соответствии с тем, какие участки молекулы поражаются: гепарин-связывающий или тромбин (реактивный)-связывающий. Подклассификация типа II имеет более чем академический интерес, так как риск при венозном тромбозе, ассоциированный с дефектом реактивного участка молекулы, довольно большой и соответствует таковому при I типе заболевания, в отличие от дефекта гепарин-связывающего участка, при котором риск венозного тромбоза значительно ниже.
Дефицит протеина С
Протеин С — это витамин К-зависимый белок, который синтезируется в печени и важен в антикоагулянтных свойствах эндотелиальных клеток. В физиологических условиях протеин С превращается в свою активную форму, активированный протеин С, (AПC) на поверхности эндотелиальной клетки посредством тромбин-тромбомодулинового комплекса. После активации АПС ингибирует факторы Va, VIIIa, (активированные формы V и VIII). Инактивация факторов Va и VIIIа посредством АПС облегчается другим витамин К-зависимым белком — протеином S, выполняющим функцию кофактора в этом процессе. Дефицит протеина С, независимо от причины, значительно снижает потенциал ингибирования свертывания, поэтому увеличивается образование тромбина и это бывает причиной тромбов.
Клиническая значимость дефицита протеина С как причины тромбов была впервые показана в 1981 году, когда Гриффин сообщил о дефиците протеина С как о причине семейной тромбофилии. Клинические признаки семейного дефицита протеина С сходны с описанными признаками дефицита антитромбина , однако, для семейного дефицита протеина С характерно более частое возникновение ТГВ и тромбоза в нетипичных местах: церебральные, почечные, мезентериальные, портальные, печеночные вены . Геморрагический инфаркт кожи является редким проявлением семейного дефицита протеина С и возникает вскоре после приема кумарина. Данное явление — «варфарин-индуцированный некроз кожи» — происходит в результате микротромбообразования, возникающего в зонах ожирения, и является следствием транзиторного периода гиперкоагуляции из-за дальнейшего уменьшения синтеза протеина С до наступления антикоагулянтного эффекта кумарина на витамин К-зависимые факторы свёртывания II, IX и X.
Гомозиготы по дефициту протеина С встречаются редко. У новорожденных, являющихся гомозиготами по дефициту протеина С, в течение 12 часов развивается молниеносная пурпура новорожденных (Purpura fulminans neonatalis) с диссеминированным внутрисосудистым свёртыванием и инфарктами внутренних органов. Распространенность гетерозигот по дефициту протеина С в общей популяции примерно 0,2% , у пациентов с венозным тромбозом — около 3% и эта цифра увеличивается до 6% у пациентов семейным анамнезом тромбов в венах.
Как и в основной популяции, риск тромбоза вен у гетерозигот по дефициту протеина С увеличивается с возрастом. Известно, что приблизительно 50% пораженных субъектов будут иметь венозный тромбоз к 40 годам.
Возможно, что риск тромбов в венах ассоциированный с дефицитом протеина С преувеличен . В исследовании показано, что относительный риск венозного тромбоза на 1000 населения в год у пораженных составил 3,3 в сравнении с 0,3 для контрольной группы. Риск тромбоза у больных с дефицитом протеина С возрастет при наличии у них дополнительных наследственных факторов риска.
Дефицит протеина S
Протеин S — это витамин К-зависимый белок, который синтезируется в печени, эндотелиальных клетках сосудов и мегакариоцитах. Протеин S присоединяется к протеину С на фосфолипидной поверхности и выступает как кофактор для последнего в процессе инактивации факторов Va и VIIIа. В плазме приблизительно 60% протеина S соединено с C4b-связывающим белком и не оказывает влияние на гемостаз. На оставшиеся 40% приходится свободный протеин S, обладающий физиологической активностью. Дефицит протеина S как причина тромбов был впервые обнаружен как наследственный фактор венозного тромбоза в 1984 году. Существует три различных типа дефицита протеина S в зависимости от результатов, полученных от трех различных видов анализов: (I) анализ общего антигена протеина S, (II) анализ свободного антигена протеина S, (III) анализ функции протеина S. Различные типы дефицита протеина S отражают генетические мутации в его гене, патологические концентрации С4b-связывающего белка или изменения в связывающей способности последнего. Несмотря на академический интерес, различные типы дефицита протеина S не влияют на фенотипическое проявление болезни и их обсуждение выходит за рамки этой главы. Сложности в определении протеина S из-за большого расхождения в лабораторных данных вместе с влиянием на результаты пола, возраста и гормонального статуса, являются результатом широкой вариабельности в оценке распространения наследственного дефицита протеина S в общей популяции. Распространенность данного заболевания в общей популяции составляет около 1,3% и около 6% среди людей с семейным анамнезом.
Проявления наследственного дефицита протеина S очень схожи с таковыми при дефиците протеина С, включая варфарин-индуцированный некроз кожи. У пораженных людей, помимо ТГВ и ТЭЛА, возникают тромбозы церебральных, мезентериальных и портальных вен. Установлено, что к 45 годам у 50% заболевших возникнет венозный тромбоз.
Однако, это может быть преувеличением. Еропейское проспективное когортное исследование тромбофилии (EПГИT) показало, что встречаемость тромбозов на 1000 населения в год составляет 7,1 в исследуемой группе пациентов с дефицитом протеина S по сравнению с контрольной группой . Как и при дефиците протеина С, риск тромбоза повышается у больных с дефицитом протеина S при наличии других независимых наследственных факторов риска.
На содержание протеина S оказывает влияние множество физиологических и патофизиологических состояний. Приобретенный дефицит протеина S как причина тромбов встречается не так уж и редко. Количество протеина S у женщин меньше, чем у мужчин, и его содержание при беременности значительно снижается . Протеин S также понижен у женщин, принимающих эстроген-содержащие оральные контрацептивы. К клиническим состояниям, при которых уменьшается уровень протеина S, относят приём кумарина, заболевания печени, бактериальные и вирусные инфекции, а также диссеминированное внутрисосудистое свертывание . Сообщения о связи между наличием антифософолипидных антител и приобретенным дефицитом протеина S особенно интересны , так как оба состояния ассоциированы с тромбозами.
Нужно относиться с большой настороженностью к интерпретации результатов анализов протеина S, а диагноз наследственного дефицита протеина S не должен выставляться, пока не исключены причины приобретенного дефицита и другие причины тромбов. Исключение антифосфолипидного синдрома (включая волчаночный антикоагулянт) у пациентов с тромбозом, является задачей первостепенной важности.
Резистентность к активированному протеину С/фактор V Лейден
В 1993 г. Далбэк сообщил о наследственной тромбофилии без признаков дефицита антитромбина, протеина С или протеина S. У пациентов с данной патологией, при добавлении в их плазму AПC, не наблюдалось увеличения АЧТВ. В том же году аналогичные нарушения были выявлены у 20% пациентов с тромбозом вен. В 1994 году Бертина в городе Лейдене продемонстрировал, что причиной данного феномена является наличие аномального фактора V, который устойчив к протеолитическому действию AПC.
Как было показано, в 1691 нуклеотиде гена V фактора возникает точечная мутация, вcледствие чего аргининзамещается на глутамин и из молекулы удаляется один из трёх участков расщепления для AПC. В результате такой мутации образуется фактор V Лейден (ФVЛ).
Фактор V Лейден обычно встречается в Европе со средней распространенностью в 4,4% , которая выше в северной Европе (3,4-7,9%), чем в южной (0,6-2,9%). В США встречаемость факторa V Лейден выше у кавказцев (3-7,6%), чем у афроамериканцев (0,6%) . Мутация редка для Азии (1%) и отсутствует в Африке. Во всем мире фактор V Лейден является самой частой причиной наследственной тромбофили, но опубликованные данные о встречаемости данной патологии зависят от метода выбора пациентов для исследования. Например, встречаемость в Великобритании фактор V Лейден в основной популяции составляет около 4%, у пациентов с тромбозом — 20%, у пациентов с наследственным анамнезом по тромбофилии — 45% .
Риск тромбоза у гетерозиготных людей по фактору V Лейден значительно выше при сопутствующем дефиците протеина С или протеина S . Кроме того, у людей с комбинированными генетическими дефектами выше риск рецидивирующего венозного тромбоза. Гомозиготы по фактору V Лейден имеют гораздо больший риск венозного тромбоза, чем гетерозиготы.
ТГВ и ТЭЛА — основное проявление факторa V Лейден. Однако, как и при других видах наследственной тромбофилии, тромбоз может возникать в нетипичных местах, например в церебральной венозной системе.
Мутация 20210А в гене протромбина
В 1996 году Прут сообщил о новом типе наследственной тромбофилии, характеризующейся мутацией в нетранслируемой области гена протромбина в позиции 20210 и повышенной концентрацией протромбина в плазме. Встречаемость этой причины тромбов у афроамериканцев очень низкая и примерно 1% — у кавказцев. В отличие от факторa V Лейден, встречаемость протромбина 20210A выше в южной Европе, чем в северной. В Испании распространенность мутации около 6% и данный вид тромбофилии является наиболее частым в этой стране .
Относительный риск тромбоза приблизительно в четыре раза превышает таковой у лиц без протромбина 20210А и становится еще выше при сопутствующем факторe V Лейден.
Кого необходимо обследовать на наследственную тромбофилию?
Всё больше и больше лиц проходят обследование на причину тромбов. Однако, случайная проверка пациентов приводит к важным клиническим и экономическим проблемам, которые должны быть рассмотрены. Удивительно, но не существует доказательств, что выявление диагноза наследственной тромбофилии оказывает влияние на выбор антикоагулянтов или интенсивности и длительности лечения. Во многих случаях венозного тромбоза установка диагноза наследственной тромбофилии практически не окажет никакого влияния на клиническое ведение таких больных.
В этой связи Специальная комиссия по исследованию гемостаза и тромбоза и подкомиссия Британского гематологического общества опубликовала рекомендации в отношении выбора пациентов для обследования на наследственную тромбофилию:
- Случайное обследование на причину тромбов неприемлемо и должно исключаться.
- При выборе пациента для обследования необходима рекомендация гематолога.
- В отношении наследственной тромбофилии значение лабораторных анализов имеет смысл для предотвращения первого случая тромбоза у пораженных болезнью родственников.
- Обследование на причины тромбов, особенно генетическое обследование, должно исключаться у детей, если нет строгих показаний.