Антикоагулянты при фибрилляции предсердий

Несмотря на наличие значительного количества контролируемых клинических исследований антикоагулянтов при фибрилляции предсердий, доказавших высокую клиническую эффективность варфарина, его применение в повседневной практике не приобрело широкий характер.

Эксперты считают, что сложности применения варфарина в реальной клинической практике обусловлены рядом проблем.

• Узкое терапевтическое окно. Малая широта терапевтического действия (МНО 2-3) существенно ограничивает возможности врача. Так, при МНО <2 повышается риск ишемического инсульта, а при МНО >3 — геморрагического инсульта. Важно помнить, что геморрагические осложнения терапии варфарином — ведущая причина ятрогенных госпитализаций в структуре госпитализаций, связанных с побочными действиями лекарственных средств (до 13%). Узкое терапевтическое окно обусловливает сложности подбора оптимальной индивидуальной дозы для поддержания МНО на целевом уровне. Из-за узости терапевтического окна методология лечения варфарином требует регулярного контроля состояния коагуляции для коррекции доз препарата.Значительная вариабельность эффекта одинаковых доз. Это явление наблюдают как у одного и того же пациента в различные дни лечения, так и у разных пациентов. Вариабельность эффекта во многом обусловлена нежелательными взаимодействиями варфарина с лекарственными средствами, в первую очередь со статинами, фибратами, антибиотиками, барбитуратами. На эффект варфарина оказывает влияние характер употребляемых пациентом продуктов. Так, продукты, богатые витамином К (шпинат, капуста брокколи, бобовые, зеленый чай), существенно снижают эффективность препарата. Таким образом, лечение варфарином требует от пациента контроля питания. На эффект препарата оказывает влияние состояния почек пациента (92% выводятся почками). Т₁/₂ препарата составляет 20-60 ч (среднее время — 40 ч). Не следует забывать о существовании ряда генетических аномалий, повышающих или, напротив, снижающих чувствительность к препарату.
• Сложность, а в ряде случаев невозможность контроля МНО самостоятельно пациентом в домашних условиях (дороговизна приборов и расходных материалов).
• Низкая комплаентность к лечению пациентов.Хорошо известно, что только примерно 50% больным с высоким риском развития ишемического инсульта назначают препарат, при этом менее 50% из них получают его в адекватных дозах и достигают целевого уровня МНО. Необходимость постоянного контроля МНО и опасения пациента по поводу побочных эффектов приводят к резкому снижению комплаентности к лечению.
• Страх врачей перед возможным геморрагическим осложнением. Анализ регистров показал, что варфарин редко выписывают пожилым пациентам. Предполагают, что снижение памяти у пациентов приведет к неконтролируемому приему препарата и вызовет геморрагические осложнения.

Приведенные выше проблемы привели к созданию новых пероральных антикоагулянтов при фибрилляции предсердий.

Современная кардиология располагает результатами 3 контролируемых клинических исследований антикоагулянтов при фибрилляции предсердий, где в контрольной группе применяли варфарин, а в группе исследуемого препарата прямой ингибитор тромбина (II фактор) — дабигатрана этексилат (исследование RE-LY) либо прямые ингибиторы фактора Xa — ривароксабан (CK ROCKET-AF), апиксабан (ARISTOTLE, АВERROES), эндоксабан (ENGAGE-AF-TIMI 48). Создание новых антикоагулянтов при фибрилляции предсердий привело к ряду преимуществ:

• — упрощение режима дозирования, так как препараты используют в фиксированных комбинациях;
• — исключение влияния используемых продуктов питания;
• — исключение необходимости рутинного контроля коагуляции. Для реальной клинической практики это означает отсутствие необходимости постоянного контроля МНО (необходим контроль активированного частичного тромбопластинового времени — АЧТВ).

Таким образом, новые препараты антикоагулянты при фибрилляции предсердийсделали процесс контроля коагуляции менее трудоемким, перестали оказывать влияние на привычный уклад жизни, т.е. повысили качество жизни и, естественно, увеличили комплаентность к лечению.

Дабигатрана этексилат

Дабигатрана этексилат — пролекарство, Т₁/₂ составляет 12-17 ч, выводится преимущественно почками (85%) в неизмененном виде.

Ривароксабан

В отличие от дабигатрана этексилата ривароксабан не ингибирует непосредственно тромбин, а уменьшает его образование путем блокирования активности фактора Ха. Такой механизм позволяет более эффективно предотвращать образование фибрина, чем инактивация тромбина, так как 1 молекула фактора Ха вызывает образование примерно 1000 молекул тромбина.

Существуют две разновидности ингибитора фактора Ха:

— фондапаринукс натрия — жидкая форма ингибитора, применяется при ОКС и подавляет активность только свободного фактора Ха;

— ривароксабан — форма, принимаемая внутрь, используемая в хирургической клинике с целью снижения риска тромбоза глубоких вен (ТГВ) голени и ТЭЛА, а также при лечении ФП.

Апиксабан

В настоящее время завершено исследование ARISTOTEL, построенное по дизайну, аналогичному приведенному выше исследованию ROCKET-AF. Препараты сравнения — апиксабан и варфарин. Варфарин титровали до МНО 2,0-3,0, а апиксабан назначали в дозе по 5 мг 2 раза в сутки. Первичная конечная точка — частота возникновения инсульта и системных эмболий. Продолжительность исследования составила 1,8 года. В группу лечения апиксабаном включено 9120 пациентов, в группу лечения варфарином — 9081 пациент.

Апиксабан оказался более эффективным в предотвращении инсульта, чем варфарин, у пациентов, страдающих ФП.

В настоящее время в проспективном клиническом исследовании ENGAGE-AF-TIMI-48 изучают препарат эндоксабан.

Таким образом, на современном этапе появились новые оральные антикоагулянты при фибрилляции предсердий, превосходящие по своей эффективности варфарин.