Врожденная гиперплазия надпочечников

Недостаточность 21-гидроксилазы лежит в основе более 90% случаев врожденной гиперплазии надпочечников.

Этот фермент гидроксилирует прогестерон и 17-гидроксипрогестерон, превращая их соответственно в 11-дезоксикортикостерон, 11-дезоксикортизол, предшественники альдостерона и кортизола. При наиболее тяжелой форме врожденной гиперплазии надпочечников с синдромом потери соли имеется дефицит обоих этих гормонов. При несколько более легкой форме способность синтезировать альдостерон со­храняется, но значительно возрастает уровень ан­дрогенов надпочечникового происхождения. Этот вариант носит название простой вирилизирующей формы врожденной гиперплазии надпочечников. И ту и другую форму относят к клас­сической недостаточности 21-гидроксилазы. При неклассическом заболевании уровень андрогенов возрастает в меньшей степени, а признаки их из­бытка появляются лишь после рождения.

Классическая врожденная гиперплазия надпочечников встречается с частотой 1:15 000-20 000 ново­рожденных. Синдром потери соли обнаруживается у 75% больных грудного возраста, а у остальных имеется простая вирилизирующая фор­ма заболевания. Распространенность неклассиче­ской формы в общей популяции составляет около 1:1000, но среди отдельных этнических групп (на­пример, евреев-ашкенази) этот вариант встречает­ся гораздо чаще.

Пренатальная диагностика врожденной гиперплазии надпочечников

Недо­статочность 21-гидроксилазы у плода можно диа­гностировать в конце I триместра или в течение И триместра беременности путем анализа ДНК в пробах ворсин хориона или амниоцитах. Обычно такие исследования проводят лишь когда в семье уже есть ребенок с подобными от­клонениями. Чаще всего выясняют наличие наи­более распространенных мутаций гена CYP21, но если в семье есть больной ребенок, с которым можно провести генетическое сравнение, то легче исследовать соседние высокополиморфные микросателлитные маркеры.

Пренатальная диагностика нужна для генетического консультирования, лечения плода женского пола. При риске рождения ребенка с женским псевдогермафродитизмом беременной женщине назначают дексаметазон (в суточной дозе 20 мкг/кг в 2-3 приема), который легко проникает через плаценту. Это подавляет секрецию стероидов, в том числе андрогенов, надпочечниками плода. Ле­чение, начатое на 6-й неделе беременности, предот­вращает вирилизацию половых органов плода женского пола. Затем выполняют биопсию ворсин хориона для определения пола и генотипа плода. Лечение продолжают только в случае пло­да женского пола. Анализ ДНК клеток плода, выделенных из крови матери, позволяет раньше установить его пол и определить дефект гена СУР21 у плода женского пола, но такое исследование не слишком доступно. Неблагоприятные эффекты пренатального лечения дексаметазоном не описаны, хотя данных для оценки отдаленных последствий такого лечения (особенно для мальчиков и здоро­вых девочек) пока недостаточно. К побочным эф­фектам дексаметазона у матери относятся отеки, чрезмерная прибавка массы тела, артериальная гипертония, нарушение толерантности к глюкозе, кушингоидные черты лица и полосы растяжения.

Массовое обследование новорожденных

Поскольку дефект 21-гидроксилазы у мальчиков часто диагностируется лишь после развития тяже­лой надпочечниковой недостаточности, во многих странах проводится скри­нинг новорожденных на врожденную гиперплазию надпочечников. Уровень 17-гидроксипрогестерона параллельно с показате­лями других врожденных заболеваний (гипотире­оз и фенилкетонурия) определяют в высушенной на фильтровальной бумаге капле крови. При получении аномальных результатов примерно в 2-недельном возрасте следует повторно опреде­лить уровень 17-гидроксипрогестерона. При синдроме потери соли к этому возрасту часто развиваются электролитные сдвиги, но симптомы заболевания обычно еще слабо выражены. Поэто­му скрининг новорожденных способствует предот­вращению многих случаев гипоадреналового криза у больных мальчиков. Неклассическую форму врожденной гиперплазии надпочечников трудно выявить методами, используемыми при массовом обследовании новорожденных, но эта форма не сопровождается надпочечниковой недо­статочностью и поэтому с клинической точки зре­ния менее значима.

Главная трудность современных программ мас­сового обследования новорожденных на недоста­точность 21-гидроксилазы заключается в слишком низком уровне 17-гидроксипрогестерона. Очень часто получают ложноположительные результаты, т. е. используемый метод обладает высокой чув­ствительностью, но малой специфичностью. Это особенно сказывается при обследовании недоно­шенных детей. Генотипирование СУР21 обладает гораздо более высокой специфичностью, но до­ступно далеко не везде.

Лечение врожденной гиперплазии надпочечников

Заместительная глюкокортикоидная те­рапия

Дефицит кортизола восполняют экзоген­ными глюкокортикоидами, которые подавляют также избыточную продукцию андрогенов корой надпочечников и тем самым предотвращают уско­рение роста и созревания костей и вирилизацию. Нередко приходится вводить более высокие дозы глюкокортикоидов, чем те, которые необходимы при других формах надпочечниковой недостаточ­ности. Обычно назначают внутрь гидрокортизон в суточной дозе 10-20 мг/м2 в три 3. В периоды стресса (например, при инфекционных заболева­ниях или хирургических вмешательствах) эти дозы удваивают или утраивают.

При классической недостаточности 21-гидрок­силазы глюкокортикоидная терапия должна про­должаться неопределенно долго, но при неклас­сической форме болезни она требуется лишь при наличии признаков избытка андрогенов. Лечение врожденной гиперплазии надпочечников должно быть строго индивидуальным. Желатель­но поддерживать рост в пределах процентильных границ. Превышение верхнего процентиля роста указывает на недостаточность терапии, а скорость роста ниже нижнего процентиля часто свидетель­ствует о передозировке препаратов. На передо­зировку указывает и чрезмерная прибавка массы тела. Необходимо следить за половым развитием ребенка. Созревание скелета оценивают по костно­му возрасту, определяемому с помощью серийных рентгенограмм кистей рук. Кровь для определения гормонов, в частности 17-гидроксипроге­стерона, андростендиона, следует брать до при­ема утренней порции препарата или в другое время с учетом срока его приема. Как правило, уровень 17-гидроксипрогестерона должен находиться на верхней границе нормы или быть нормальным при многократных определениях. Близкий к нижней границе нормы уровень этого соединения обычно регистрируется лишь при передозировке глюко­кортикоидов.

В большинстве случаев адекватное лечение обе­спечивает своевременное начало менструаций. При недостаточном лечении менархе может запазды­вать.

При простой вирилизирующей форме болезни особенно у мальчиков, диагноз редко устанавливают до 3-7-летнего возраста, когда костный возраст мо­жет уже на 5 лет опережать хронологический. В ря­де случаев врожденной гиперплазии надпочечников, особенно если костный возраст превы­шает 12 лет, на фоне лечения наблюдается преждевременное половое развитие. Это объясняет­ся тем, что при соответствующей степени зрелости гипоталамуса подавление продукции надпочечни­ковых андрогенов стимулирует секрецию гонадо­тропных гормонов гипофиза. В таких случаях мож­но применять аналоги ГнРГ, например лейпролид.

У мужчин с дефицитом 21-гидроксилазы при недостаточной кортикостероидной терапии в яич­ках могут возникать опухоли из остатков надпочеч­никовой ткани. Увеличение доз глюкокортикоидов обычно приводит к их обратному развитию. Оцен­ке характера и степени распространения опухоли помогают МРТ яичек, УЗИ и цветовое допплеров­ское исследование. В случае опухолей, резистент­ных к стероидной терапии, выполняют щадящую хирургическую операцию.

Заместительная минералокортикоидная терапия

При синдроме потери соли (т. е. дефи­ците альдостерона) необходима заместительная те­рапия флудрокортизоном. В первые месяцы жизни больные нуждаются в очень большом количестве минералокортикоидов. Флудрокортизон обычно назначают в суточной дозе 0,2 мг в 2 приема, а иногда и 0,4 мг, причем часто требуется дополни­тельно вводить натрий (1-3 г поваренной соли). В более позднем возрасте состояние ребенка под­держивают обычно меньшими дозами флудрокортизона (0,1 мг/сут). В ряде случаев простую вирилизирующую форму врожденной гиперплазии надпочечников, несмотря на нормальный уровень альдостерона, легче компенси­ровать добавлением к гидрокортизону небольших доз флудрокортизона. Тахикардия и артериальная гипертония — признаки передозировки минерало­кортикоидов. У детей раннего грудного возраста на фоне лечения необходимо часто определять уровни электролитов в сыворотке крови. Полезным пока­зателем адекватности терапии является активность ренина плазмы; ее следует поддерживать на нор­мальном уровне, не добиваясь большего снижения.

Для улучшения результатов лечения врожденной гиперплазии надпочечников можно дополнительно назначать антиандроген с ингиби­тором ароматазы (блокирующим превращение ан­дрогенов в эстрогены) и гормона роста с агонистами ГнРГ или без них. В плохо поддающихся лечению случаях прибегают к адреналэктомии.

Хирургическая коррекция наружных поло­вых органов

При выра­женной вирилизации женских наружных половых органов проводят хирургическую коррекцию. Де­вочек обычно оперируют в 4-12-месячном возрасте. Размеры клитора уменьшают, частично иссекая его с сохранением нервно-сосудистого пучка. Одновре­менно выполняют пластику влагалища и разделе­ние мочеполового синуса. В подростковом возрас­те часто требуется ревизия результатов операции.

Все отрицательные и положительные сторо­ны хирургической коррекции наружных половых органов девочки необходимо подробно обсуждать с родителями. Отдаленные результаты такого рода операций изучены недостаточно. При определе­нии пола и воспитания ребенка с по­ловыми органами промежуточного типа обычно исходят из влияния корригирующих операций на перспективы половой жизни и фертильности. Од­нако в обществе и среди некоторых врачей такой подход встречает возражения, поскольку при этом игнорируется возможность ошибки пренатального определения генетического пола, а больной, кроме того, не может самостоятельно решать свою судьбу. С этой точки зрения, оперативное вмешательство нужно отложить до того времени, когда больной сам сумеет принять решение относительно необ­ходимости лечения и коррекции наружных поло­вых органов в желательном для него направлении. Пока неясно, приемлема ли такая практика в со­временном обществе.