Синдром Кушинга

Синдром Кушинга — следствие избытка кортико­стероидов. Наиболее распространена ятрогенная форма — из-за длительного приёма синтетических глюкокортикоидов, таких, как преднизолон. Эндо­генный синдром Кушинга встречается редко, хотя может быть представлен разнообразными прояв­лениями и часто бывает случайным открытием проницательного клинициста.

Этиология

К эндогенным причинам синдрома Кушинга относятся гипофиз-зависимый избыток кортизола (названный болезнью Кушинга), который составляет около 80% случаев. И болезнь Кушинга, и опухоли надпочечников в 4 раза больше распространены среди женщин, чем среди мужчин. Напротив, синдром эктопической продук­ции АКТГ (во многом из-за мелкоклеточного рака бронхов) больше распространён среди мужчин.

Типы синдрома Кушинга

АКТГ-зависимый

• АКТГ-секретируюшая аденома гипофиза (т.е. болезнь Кушинга).
• Синдром эктопической продукции АКТГ (напри­мер, бронхиальный карциноид, мелкоклеточный рак лёгкого, нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы).
• Ятрогенный (лечение АКТГ)

АКТГ-независимый

• Ятрогенный (хроническая терапия глюкокортикои­дами, например, при астме).
• Аденома надпочечников (кортикостерома).
• Карцинома надпочечников

Псевдосиндром Кушинга, т.е. избыток кортизола вследствие другой болезни

• Пептическая язва
• Уменьшение роста и боли в спине от компрессионных переломов
• Гипергликемия
• Нарушения менструального цикла, дисменорея
• Могут быть избыточные костные мозоли вслед­ствие частых переломов

Симптомы синдрома Кушинга

У избытка глюкокорти­коидов разнообразные проявления. Многие из них не специфичны для синдрома Кушинга и, так как собственно синдром Кушинга встречается редко, положительная прогностическая ценность каждого из клинических признаков по отдельности низка. Кроме того, за синдром Кушинга могут быть приняты некоторые общие нарушения, связанные с изменениями секреции кортизола, например ожирение и депрессия. Наиболее значимые для постановки диагноза клинические проявления, говорящие о синдроме Кушинга у страдающего ожирением пациента: синюшность кожных покровов, миопатия и артериальная ги­пертензия. Любое клиническое подозрение на избыток кортизола лучше всего исключить в ходе дальнейшего исследования.

У всех пациентов с проявлениями синдрома Кушинга необходимо исключить ятрогенную этио­логию. Даже вдыхание или местное применение глюкокортикоидов может вызвать синдром Кушинга у предрасположенных к нему людей. Перед проведе­нием дальнейших сложных исследований необходи­мо тщательно изучить лекарственный анамнез.

Некоторые клинические особенности чаще встречаются при синдроме эктопической продукции АКТГ. В отличие от АКТГ-секретирующих опухолей гипофиза у эктопических опухолей от­сутствует чувствительность к кортизолу, поэтому содержание и АКТГ, и кортизола обычно более высокое, чем при других заболеваниях. Очень высокие концентрации АКТГ сопровождаются выраженной пигментацией кожи. Очень высокие уровни кортизола преодолевают барьер 1 lp-HSD2 в почке и вызывают гипокалиемический алкалоз. Гипокалиемия усугубляет миопатию и гипер­гликемию (ингибируя секрецию инсулина). Если АКТГ-секретирующая опухоль злокачественная (например, мелкоклеточный рак лёгкого), начало заболевания обычно бывает быстрым и может про­являться кахексией. По этим причинам классичес­кие проявления синдрома Кушинга при синдроме эктопической продукции АКТГ менее очевидны и не успевают развиться.

При болезни Кушинга опухолью гипофиза обычно бывает микроаденома (<10 мм в диаметре); макро­аденомы гипофиза встречаются редко.

Методы обследования при синдроме Кушинга

Множество модификаций тестов, применяемых для диагностики синдрома Кушинга, отражает тот факт, что не существует идеального единственного теста, и хтя точного диагноза необходимо несколько иссле­дований. Следует разделять методы исследования на те, которые устанавливают наличие у пациента синдром Кушинга, и нате, которые затем используют для выяснения его этиологии.

Некоторые дополнитель­ные тесты необходимы во всех случаях синдрома Кушинга: анализы на содержание электролитов плаз­мы, глюкозы, гликозилированного гемоглобина и измерение минеральной плотности костной ткани.

При синдроме Кушинга ятрогенной этиологии концентрации кортизола низки, если пациент не принимает глюкокортикоиды (такие, как преднизолон), которые в иммунометрических тестах пере­крёстно реагируют с кортизолом.

Есть ли у пациента синдром Кушинга?

Концентрация кортизола в плазме у здоровых людей очень вариабельна, поэтому у пациентов с синдро­мом Кушинга дневные значения кортизола часто бывают в пределах нормального диапазона. Таким образом, данный диагноз невозможно подтвердить или опровергнуть случайным измерением дневного кортизола плазмы. Синдром Кушинга подтвержда­ется при наличии увеличенной секреции кортизола (определение в моче), который подавляется отно­сительно низкими дозами дексаметазона (опре­деление в плазме или моче). Для синдрома Кушинга также характерно отсутствие дневных колебаний при повышенном содержании кортизола в плазме вечером, но такие пробы сложно получить.

Дексаметазон используют для теста супрессии потому, что, в отличие от преднизолона, он не даёт пе­рекрёстной реакции в иммунометрических тестах с кортизолом. Однако метаболизм дексаметазона может быть лекарственно изменён, например, ферментными индукторами, такими, как эстрогены или фенитоин. Кроме того, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система может «уйти» из-под супрессии дексаметазоном, если есть более мощное воздействие, например значительный психический стресс.

Существует редкий вариант циклического (пе­риодического) синдрома Кушинга, при котором чрезмерная секреция кортизола происходит эпизо­дически. Если есть веские клинические основания подозревать синдром Кушинга, но начальные тесты для выявления скрытой формы заболевания дают нормальные результаты, то иногда диагноз можно подтвердить еженедельными 24-часовыми изме­рениями содержания кортизола в моче.

Как только подтверждается наличие синдрома Ку­шинга, ключом к установлению окончательного диагноза становится измерение содержания АКТГ в плазме. В присутствии избыточной секреции кортизола не определяющийся АКТГ указывает на опухоль надпочечника, тогда как любая поддающа­яся обнаружению концентрация АКТГ говорит о патологии гипофиза или об эктопической продукции АКТГ. Тесты, направленные на дифференцировку гипофизарного и эктопических источников АКТГ, основываются на факте, что опухоли гипофиза, но не эктопические опухоли, сохраняют некоторую чувствительность к кортизолу и другим глюкокор­тикоидам. Таким образом, при болезни Кушинга дексаметазон подавляет секрецию АКТГ, хотя для этого нужна более высокая доза, чем у здорового человека, а кортикотропин-рилизинг-гормон (кортиколиберин, КРГ) стимулирует секрецию АКТГ.

Методы для определения локализации АКТГ- или кортизол-секретирующих опухолей сложны. МРТ с контрастированием гадолинием об­наруживает приблизительно 70% АКТГ-секретирующих микроаденом гипофиза. Если ЯМР не выявляет микроаденому, для подтверждения болезни Кушинга может быть полезна венозная катетеризация с изме­рением концентрации АКТГ в нижнем каменистом синусе (т.е. выделенного непосредственно гипо­физом). КТ или ЯМР обнаруживают большинство надпочечниковых аденом. Злокачественные опухоли надпочечников обычно большие (>5 см). Если КТ не определяет одностороннюю опухоль, то опреде­ление стороны поражения может быть возможным либо путём селективной катетеризации вены надпо­чечника и взятием из неё пробы на кортизол, либо функциональным сканированием надпочечника с использованием ¹³¹1-норхолестерина.

Лечение синдрома Кушинга

При отсутствии лечения синдром Кушинга приво­дит к 50% пятилетней летальности. Большинство пациентов лечат хирургическим путём с примене­нием лекарственной терапии в течение нескольких недель до операции. Для подавления биосинтеза глюкокортикоидов используют многие препараты, в том числе метирапон, аминоглютетимид и кетоконазол. Дозу этих средств лучше всего подбирать в соответствии с количеством суточного свободного кортизола мочи.

Лечение болезни Кушинга

Метод выбора — транссфеноидальная селективная аденомэктомия. Опытные хирурги вылечивают приблизительно 80% пациентов. Если операция неудачна, альтернативой может быть двусторонняя адреналэктомия.

Если двустороннюю адреналэктомию выполняют больным с гипофиззависимым синдромом Кушинга, то в отсутствие супрессии по принципу отрицатель­ной обратной связи, ранее обеспеченной повышен­ным содержанием кортизола, существует риск роста опухоли гипофиза. Это может закончиться синдро­мом Нельсона с формированием агрессивной мак­роаденомы гипофиза и очень высокими уровнями АКТГ, вызывающими пигментацию. Синдром Нель­сона можно контролировать облучением гипофиза.

Удаление опухоли надпочечников

Аденомы надпочечников удаляют лапароскопически или через открытый доступ. При раке коры над­почечника, если возможно, производят резекцию опухоли, ложе опухоли облучают, и пациент получает адренолитик митотан. Цитотоксическая химиоте­рапия может задержать прогрессирование болезни у больных с метастазами.

Лечение синдрома эктопической продукции АКТГ

Локализованные опухоли, вызывающие этот син­дром (например, бронхиальный карциноид), необ­ходимо удалить. Во время лечения или паллиативных процедур неоперабельных злокачественных опухо­лей важно уменьшить тяжесть синдрома Кушинга, используя медикаментозную терапию.

SPONSORED LINKS: