Подострый склерозирующий панэнцефалит

Подострый склерозирующий панэн­цефалит (энцефалит Досона) — это хронический энцефалит, вызванный персистированием вируса кори в ЦНС. Джеймс Досон был первым, кто дал четкое описание этой болезни и теоретически обо­сновал вирусную этиологию. Позднее из ткани моз­га больных, умерших от склерозирующего панэнцефалита, был выделен вирус кори.

Эпидемиология

Это редкое заболевание, которое встречается во всех странах мира, описано как у детей до 6 мес., так и у лиц после 30 лет, но в основном он поражает детей и подростков. Более чем в 85 % слу­чаев начальные признаки появляются в возрасте 5-15 лет. Риск панэнце­фалита повышает заболевание корью в возрасте до 18 мес. У мальчиков риск более чем в 2 раза выше, чем у девочек. Кроме того, к факторам риска отно­сят проживание в городе, наличие более 2 братьев или сестер и низкий социально-экономический статус. В анамнезе больных подострый склерозирующий панэнцефалит гораз­до чаще, чем у других больных, выявляется контакт с птицами и другими животными, причина этого неизвестна.

Заболеваемость панэнцефалитом значительно снизилась, в 1960 г. было зарегистрировано 0,61 случаев на миллион населения в год, а в 1980 г. — лишь 0,06 слу­чаев. Начиная с 1982 г., согласно данным Национального регистра подострого склерозирующего панэнцефалита, ежегодно возникает менее 5 случаев. Прогрессирующее снижение заболева­емости приблизительно соответствует снижению заболеваемости корью, вызванным введением в практику в 1963 г. живой противокоревой вакци­ны. Таким образом, преимущество вакци­нации от кори несомненно.

В недавнем контролируемом исследовании от­сутствие вакцинации оказалось высокозначимым фактором риска склерозирующего панэнцефалита. Согласно опросу, проведенному в Англии и Уэльсе, относительный риск подостро­го панэнцефалита после кори был в 29 раз выше, чем после вакцинации от кори. Что касается случаев панэнцефалита, развившегося у вакцинированных детей, то неясно, что послужило его причиной: аттенуированный вакцинный вирус, недиагностированная инфекция, вызванная диким штаммом вируса кори, которой ребенок переболел перед вакцинацией, или отсутствие стойкого иммунитета после вакцинации, в результате чего ребенок пере­нес недиагностированную корь. Подострый склерозирующий панэнцефалит по-прежнему встреча­ется в странах, где не проводится активная борьба с корью. Если протокол вакцинации выполняется плохо, следует ожидать увеличения частоты заболевания.

Для детей с подострым склерозирующим па­нэнцефалитом характерно наличие в анамнезе кори (как легкой, так и тяжелой), перенесенной за несколько лет до развития неврологических рас­стройств. У некоторых детей в анамнезе имеется коревая пневмония, однако типичный ко­ревой энцефалит не выявляется никогда. Средний интервал между корью и развитием подострого склерозирующего панэнцефалита ранее составлял 7 лет, но в последнее время он удлинился до 12 лет. У вакцинированных детей, не болевших корью, промежуток между вакцинацией и возникновением панэнцефалита до 1980 г. составлял 5 лет, а в 1980-1986 гг. — 7,7.

Патогенез

К морфологическим проявлениям болезни от­носятся воспаление, некроз и восстановительные процессы. В биоптатах головного мозга, взятых на ранних стадиях, выявляется умеренное воспаление мозговых оболочек и панэнцефалит, вовлекающий кору головного мозга и базальные ядра, а также бе­лое вещество. При этом вокруг кровеносных сосу­дов образуются муфты из плазматических клеток и лимфоцитов; повсюду увеличивается количество клеток глии. Гибель нейронов может обнаруживаться только на поздних стадиях, когда становится явной связанная с ней демиелинизация. В ядрах нейронов, астроцитов и олигодендроцитов могут присутствовать включения, окружен­ные светлым ореолом (тельца Каудри типа А). При электронной микроскопии видно, что в этих включениях содержатся тубулярные структуры, типичные для нуклеокапсидов парамиксовирусов. С помощью меченых антител удается доказать, что данные включения, а также клетки без включений содержат антигены вируса кори. Очаги поражения распределены в головном мозге неравномерно, по­этому биопсия не всегда диагностически значима.

Та же картина панэнцефалита с включениями обычно обнаруживается и на аутопсии, но на поздних стадиях болезни выявить типич­ные очаги воспаления бывает нелегко, основными гистопатологическими находками становятся не­кроз и глиоз. Полагают, что первоначально пора­жается кора головного мозга, затем процесс рас­пространяется на субкортикальное белое вещество и базальные ядра (миоклонус, по-видимому, воз­никает вследствие поражения экстрапирамидной системы), а затем — на нижележащие структуры. Сообщалось о персистирующей инфекции лим­фоидной ткани, вызванной вирусом кори, однако никаких морфологических изменений при этом за­фиксировано не было.

Предполагалось, что мутации вируса кори мо­гут увеличить вероятность персистирующей ин­фекции ЦНС; в штаммах, выделенных от больных с подострым склерозирующим панэнцефалитом, обнаружены множественные мутации. Но аномалии генома у данных штаммов были не­постоянными, кроме того, групповые случаи подо- строго склерозирующего панэнцефалита, причиной которых могли бы послужить высоковирулентные штаммы вируса, встречаются очень редко. Была также выдвинута теория о том, что к подострому склерозирующему панэнцефалиту предрасполага­ет едва заметное снижение иммунитета. Поскольку риск подострого панэнцефалита значительно возрастает после кори, перенесенной в грудном возрасте, развитие панэнцефалита мо­жет быть связано с незрелостью иммунитета или наличием материнских антител.

Цельные вирионы в головном мозге при склерозирующем панэнцефалите не обна­руживаются. Кроме того, матриксный (М) белок, отвечающий за конечную сборку и построение ви­руса, отсутствует как в ткани мозга больных, так и в культурах клеток, полученных из этой ткани, однако генетический материал, кодирующий все белки, включая матриксный, присутствует и функ­ционирует. Ряд исследований указывает на то, что матриксные белки кодируются, однако из-за раз­личных мутаций они не могут связаться с нуклеокапсидом, в результате чего накапливаются непол­ноценные вирионы, против которых несостоятелен как гуморальный, так и клеточный иммунитет.

Клинические проявления

Клиническая кар­тина подострого склерозирующего панэнцефалита очень стереотипна: почти в 70% случаев болезнь с той или иной скоростью прогрессирует, ремиссии наблюдаются менее чем в 10 % случаев. Начало обыч­но постепенное: появляются малозаметные наруше­ния в поведении, снижается успеваемость в школе. Затем поведение становится странным, эксцен­тричным и, наконец, наступает глубокая деменция.

Такие признаки острого энцефалита, как лихо­радка и светобоязнь, отсутствуют; отдельные дети жалуются на головную боль. С прогрессированием заболевания нарастают диффузные неврологиче­ские расстройства. На начало второй стадии по­дострого склерозирующего панэнцефалита ука­зывают массивные повторяющиеся миоклонии, обычно симметричные и вовлекающие в первую очередь мускулатуру туловища. Интервал между миоклониями составляет 5-10 с. Миоклонии — это расстройства движений, а не судороги, однако на любой стадии подострого склерозирующего панэн­цефалита могут возникать и судорожные припадки. По мере прогрессирования болезни миоклонии, как правило, ослабевают, однако им на смену приходят другие разнообразные нарушения движений и то­нуса. Возможна мозжечковая атаксия. В некоторых случаях развивается ретинопатия и атрофия зри­тельного нерва, причем иногда они предшествуют расстройствам поведения. У больных с глубокой деменцией возникает ступор и кома, иногда с ве­гетативной недостаточностью. Тонус мышц может быть как повышенным (декортикационная ригид­ность), так и сниженным.

Скорость прогрессирования варьирует в ши­роких пределах, однако по меньшей мере в 60% случаев подострый склерозирующий панэнцефа­лит неуклонно и довольно быстро прогрессирует. Смерть может наступить уже через нескольких ме­сяцев, однако большинство больных живет 1-3 го­да (в среднем 18 мес.) после постановки диагноза. В отдельных случаях возникает некоторое спон­танное улучшение и продолжительность жизни превышает 10 лет. Жизнь нескольких больных, выявленных за последние годы, оказалась относительно продолжительной, что может объяс­няться улучшением ухода.

Диагностика

В крови повышены титры анти­тел к вирусу кори, причем обнаруживаются как С, так и М, направленные против всех бел­ковых компонентов вирионов, за исключением матриксного белка. Прочие показатели крови в пределах нормы. Количество клеток в СМЖ. как правило, в норме, но при окраске осадка ино­гда удается обнаружить плазматические клетки. Общее количество белка в СМЖ нормальное или слегка увеличено, однако фракция гамма-глобу­линов повышена значительно (обычно составляет 20% общего белка и более), поэтому тип реакции СМЖ с коллоидным золотом паралитический.

При электрофорезе или изоэлектрофокусировании СМЖ нередко наблюдаются пики, соответствую­щие олигоклональным иммуноглобулинам. Основ­ную часть иммуноглобулинов составляют антитела к вирусу кори классов IgG и IgM (в норме в некон­центрированной СМЖ они не обнаруживаются), причем обычно их можно выявить в разведении 1:8 и более. Для обнаружения антител в СМЖ лучше всего подходит реакция связывания комплемен­та, однако удовлетворительные результаты также дают реакция торможения гемагглютинации, РИФ и прочие серологические реакция, включая ELISA. Обычно отношение титра противокоревых анти­тел в сыворотке крови к титру в СМЖ снижено (< 1:200), однако отношение для других антител и концентрации альбумина в норме. Это свидетельствует, что повышенное количество противокоревых антител в СМЖ больных подострым склерозирующим панэнцефалитом обуслов­лено их синтезом в ЦНС, а гематоэнцефалический барьер не нарушен.

На ранних стадиях панэнцефалита изменения на ЭЭГ отсутствуют или выражены умеренно и неспецифичны. Когда появляются миоклонии, у большинства больных обнаруживаются эпизоды подавления «взрыва»: на фоне медленных волн с интервалом в 3-5 с повто­ряются высокоамплитудные медленные и острые волны; следует заметить, что данные изменения ЭЭГ неспецифичны. Позднее ЭЭГ становится все более дезорганизованной, возникает высокоампли­тудное нерегулярное замедление ритма. В терми­нальной стадии амплитуда ЭЭГ может снизиться.

При КТ и МРТ выявляется та или иная степень атрофии коры и расширения желудочков. В белом веществе могут присутствовать фокальные или мультифокальные участки пониженной плотности. Но результаты КТ и МРТ метут оставать­ся в пределах нормы, особенно на ранних стадиях.

Для постановки диагноза более не требуется биопсии головного мозга. В биоптатах часто обнаруживают типичные гистопатологические из­менения, описанные выше. Исследование заморо­женных срезов с помощью методик иммунофлю­оресценции позволяет выявить антигены вируса кори. Меченые антитела позволяют обнаружить персистирование вируса кори в культурах клеток еще до того, как в них образуется полностью сохранный вирус. В большинстве биоптатов не удает­ся выявить полностью собранный вирус. Модифи­кации ПЦР позволяют обнаруживать различные регионы РНК вируса кори в замороженных и даже в парафинированных биоптатах головного мозга больных панэнцефа­литом. Для выявления генома вируса кори также используются методы гибридизации нуклеиновых кислот.

Дифференциальная диагностика. Необходимо исключить излечимые заболе­вания, такие как бактериальные инфекции и опу­холи. Прогрессирующая деменция с судорожными припадками и параличами в детском возрасте на­блюдается не только при панэнцефалите, но и при различных болезнях накопления, полиодистрофиях, лейкодистрофиях и демиелинизирующих заболеваниях. Ранние ста­дии подострого склерозирующего панэнцефалита необходимо отличать от атипичных острых вирус­ных энцефалитов. В соответствующих возрастных группах следует также исключать медленные ин­фекции, такие как болезнь Крейтцфельдта-Якоба и прогрессирующий краснушный панэнцефалит. На подострый склерозирующий панэнцефалит ука­зывают характерные изменения ЭЭГ и необычно высокие титры противокоревых антител в крови. Еще большую убедительность диагнозу придает обнаружение противокоревых антител в СМЖ.

Персистирующая коревая инфекция при панэнцефалите не приво­дит к образованию завершенных вирионов. Поэто­му больные не представляют опасности для окру­жающих и специальные меры предосторожности, как правило, не нужны (но в определен­ных ситуациях оправдана осторожность при обра­щении с кровью больных).

Лечение подострого склерозирующего панэнцефалита

Иносиплекс (100 мг/кг/сут) может увеличить продолжительность жизни и несколь­ко улучшить состояние. Прочие способы лечения бесполезны. Прием противосудорожных средств, поддержание питательного статуса, своевремен­ное лечение вторичных бактериальных инфекций, лечебная физкультура и другие симптоматические мероприятия тоже удлиняют продолжительность жизни и улучшают качество жизни больного и его семьи.

Осложнения. Обычно развиваются те же осложнения, что и при других инвалидизирующих неврологических заболеваниях, например рециди­вирующие пневмонии и пролежни.

Прогноз. Немногие больные живут более 3 лет с момента постановки диагноза, причем обычно у них наступает инвалидизация.

Профилактика. Наиболее эффективный ме­тод — вакцинация против кори.