Ку-лихорадка (Q — сокращение от англ. Query — неопределенная, неясная) — заболевание, характеризующееся лихорадкой и не сопровождающееся сыпью; существует в острой и хронической формах.
Этиология
Возбудитель ку-лихорадки, Coxietta burnetii, генетически отличается от представителей родов Rickettsia и Ehrlichia, поэтому из порядка Rickettsiales его переместили в порядок Legionellales, семейство Coxiellaceae. Ку-лихорадка высококонтагиозна для людей и животных: заболевание может вызвать даже единственная коксиелла. В отличие от риккетсий коксиеллы могут образовывать споры, высокоустойчивые к воздействию химических, физических факторов.
С. Burnetii находится в фаголизосомах внутри клетки. В отличие от Ehrlichia spp., Anaplasma spp. и Chlamydia spp. коксиеллы хорошо переносят кислую среду внутри фаголизосом и даже способны в ней размножаться с образованием агрегатов, в каждом из которых содержится свыше 100 бактерий. В зависимости от фазы липополисахарид в оболочке С. Burnetii может отсутствовать (подобные фазовые вариации описаны для гладких и шероховатых штаммов энтеробактерий).
Эпидемиология
Ку-лихорадка регистрируется во всех странах мира. Люди моложе 19 и старше 80 лет болеют редко, вероятнее всего это объясняется нечастым контактом с возбудителем. Серологические исследования из года в год свидетельствуют, что диагностируются далеко не все случаи Ку-лихорадки. Это и неудивительно, поскольку проявления острой Ку-лихорадки неспецифичны, диагностика проводится в специализированных лабораториях, кроме того, во многих странах случаи Ку-лихорадки не подлежат обязательной регистрации. В некоторых районах США на долю Ку-лихорадки может приходиться 0,5-3% острых респираторных заболеваний и предположительных случаев вирусного гепатита, при которых были проведены серологические исследования. В Японии и некоторых частях Европы Ку-лихорадка составляет до 40% атипичных пневмоний у детей. Более чем у 20 % больных острой или хронической Ку-лихорадкой имеется сопутствующий иммунодефицит из-за противоопухолевой химиотерапии, СПИДа трансплантации органов, гемодиализа, алкогольного поражения печени, хронической гранулематозной болезни, протезирования клапанов сердца или сосудов, а также повреждения сосудов.
Передача. В отличие от риккетсиозов, человек заражается Ку-лихорадкой преимущественно вследствие вдыхания содержащих С. Burnetiiа эрозолей или употребления инфицированной пищи; членистоногие редко служат переносчиками инфекции. Резервуаром служит скот (например, крупный рогатый скот, овцы, козы), кошки, дикие животные (кролики) и клещи. Распространенные пути передачи включают вдыхание аэрозолей, образовавшихся из пыли, соломы, одежды, загрязненных тканями последа животных; аэрозоль может образоваться при обработке животных продуктов на скотобойнях, предприятиях по переработке кож или шерсти; человек также заражается при употреблении сырых молочных продуктов (свежего сыра, непастеризованного молока). В Новой Шотландии и Мэне причиной внутрисемейных вспышек послужил контакт с новорожденными животными, в первую очередь с котятами. В Европе и Австралии наибольшую опасность представляет контакт с домашними жвачными животными, тем не менее во Франции у многих городских жителей, заболевших Ку-лихорадкой, не удалось выявить контакта с сельскохозяйственными животными. Вызванная С. Burnetii патология плаценты у человека иногда приводит к задержке развития или внутриутробной гибели плода; инфекция может быть первичной или представлять собой активацию возбудителя. В группу риска также входят акушеры, поскольку в тканях последа содержится очень большое количество С. burnetii.
Патогенез
Морфологические проявления Ку-лихорадки зависят от пути передачи, источника заражения и от пораженной ткани. После вдыхания содержащего возбудитель аэрозоля развивается пневмония. При этом альвеолы заполняются плотным экссудатом, в котором находится множество макрофагов и очень большое количество возбудителей Ку-лихорадки, лимфоцитарная инфильтрация интерстициальной ткани легких выражена умеренно. В паренхиме легких могут возникать единичные очаги, которые представляют собой воспалительные псевдоопухоли. Изредка в печени, костном мозге, мозговых оболочках и других органах обнаруживаются характерные гранулемы с кольцом фибрина; данная находка чаще всего указывает на острую Ку-лихорадку, склонную к самоизлечению, с поражением печени в виде легкого или умеренно тяжелого лобулярного гепатита. Характерна умеренная или выраженная инфильтрация пораженных тканей лимфоцитами и гистиоцитами. При эндокардите, нередко требующем протезирования клапанов, возникшем на фоне хронической Ку-лихорадки, в вегетациях помимо некротических тканей и отложений фибрина обнаруживаются инфильтраты, содержащие большое количество лимфоцитов и макрофагов; гранулемы отсутствуют.
После клинического выздоровления может сформироваться нестерильный иммунитет или наблюдаться бессимптомное персистирование инфекции — данная черта характерна для многих заболеваний, вызванных внутриклеточными микроорганизмами. Общепризнано, что хроническая Ку-лихорадка развивается после легких или бессимптомных случаев заболевания, после которых элиминации возбудителя не наступает. С. burnetii может сохраняться в макрофагах, которые остаются в местах бывшего повреждения тканей. Это ведет к вялотекущему воспалению и необратимому повреждению клапанов сердца или сосудов.
Симптомы Ку-лихорадки
Существует две формы Ку-лихорадки. Чаще всего встречается острая Ку-лихорадка — склонное к самоизлечению заболевание, которое обычно протекает в виде интерстициальной пневмонии и по проявлениям напоминает грипп, либо в виде гранулематозного гепатита; пневмония и гепатит могут сочетаться. При хронической Ку-лихорадке, как правило, страдают клапаны сердца, особенно искусственные, также часто поражаются иные эндоваскулярные протезы. Клинически хроническая Ку-лихорадка проявляется эндокардитом с отрицательными результатами посевов, часто приводит к смерти.
Острая Ку-лихорадка. Заболевание развивается спустя примерно 3 нед. (от 14 до 39 дней) после заражения. У детей тяжесть Ку-лихорадки Может варьировать от бессимптомной инфекции До системного заболевания с высокой лихорадкой, Резкой головной болью в области лба, артралгией и Миалгией, которые часто сопровождаются симптомами респираторной инфекции. Кашель или признаки пневмонии имеются менее чем у 50% больных. Большинство детей поступает с лихорадкой неясного происхождения. У взрослых пневмония протекает с сухим кашлем и обычно напоминает атипичную или вирусную пневмонию либо болезнь легионеров. Другие яркие клинические проявления, которые метут привести к неправильной диагностике, включают утомляемость, рвоту, боль в животе и менингизм. У некоторых больных имеется гепатоспленомегалия.
Ретроспективный анализ 428 случаев острой Ку-лихорадки среди французов показал, что 40% из них поступили в клинику с гепатитом, 20% — с гепатитом и пневмонией, 17 % — с пневмонией, в 14% случаев единственным проявлением была лихорадка; прочие проявления включали менингит, менингоэнцефалит, перикардит и миокардит. Из больных с острой или хронической Ку-лихорадкой у 91 % имелась лихорадка, у 34 % — поражение органов дыхания, у 11 % — сыпь, у 4 % — неврологические нарушения, для оценки которых потребовалась люмбальная пункция. Почти у 20 % больных с пневмонией температура тела была нормальной; причиной обращения служили расстройства функции печени, органов дыхания, сыпь и неврологические расстройства, а также различные их сочетания.
Результаты лабораторные исследований при острой Ку-лихорадке нередко остаются в пределах нормы. Тем не менее у 50% больных есть лейкопения со сдвигом влево (>5% незрелых форм), а у 9-48% — тромбоцитопения. У 62% детей повышена активность аминотрансфераз в сыворотке; она нормализуется самостоятельно в течение 20-30 дней. У 50% больных увеличена СОЭ. При рентгенографии грудной клетки патологию обнаруживают в 27 % случаев; очаги уплотнения легочной ткани имеют округлые контуры и рассасываются медленно.
Острая Ку-лихорадка у детей чаще проходит самостоятельно за 2-3 недели. Но описано развитие в тяжелых случаях острой энцефалопатии с нарушениями сознания, изменениями на ЭЭГ и КТ головного мозга.
Хроническая Ку-лихорадка. Риск хронической Ку-лихорадки сильно повышен у пожилых, больных с патологией клапанов сердца или иммуносупрессией. Следовательно, у детей хроническая Ку-лихорадка, в том числе эндокардит, обнаруживается редко. Хроническая Ку-лихорадка плохо лечится и в 23-65% случаев приводит к смерти. Эндокардит, который практически всегда развивается на пораженных или искусственных клапанах, может возникнуть даже через годы после острой Ку-лихорадки, а также при отсутствии в анамнезе сведений об острой форме. Реже хроническая Ку-лихорадка может проявиться инфекцией сосудистых протезов или аневризм, а также остеомиелитом, миокардитом, лихорадкой неясного происхождения, пневмонией, гепатитом, инфекцией плаценты или изолированной пурпурой. Клинические проявления у детей и взрослых сходны. До 15% случаев эндокардита протекает с нормальной температурой тела. Более чем у 75% больных эндокардитом имеется сердечная недостаточность. Часто также наблюдается выраженный симптом барабанных палочек, гепато- и спленомегалия.
При лабораторных исследованиях у больных с хронической Ку-лихорадкой нередко обнаруживают увеличение СОЭ > 20 мм/ч (80% случаев), гипергаммаглобулинемию (54%), гиперфибриногенемию (67 %). Присутствие ревматоидного фактора (>50 %), циркулирующих иммунных комплексов (около 90%), антител к тромбоцитам, гладким мышцам, митохондриям, антифосфолипидных антител и положительная прямая реакция Кумбса наводят на мысль об аутоиммунном процессе.
Диагностика
Хотя Ку-лихорадка диагностируется редко, о ней всегда следует помнить, обследуя ребенка с лихорадкой неизвестного происхождения, атипичной пневмонией или эндокардитом и отрицательными результатами посева, если этот ребенок живет в сельской местности и контактирует с домашним скотом, кошками или продуктами животноводства.
Наиболее легкий путь диагностики Ку-лихорадки — сравнение титра антител в сыворотках, взятых в острый период болезни и в период выздоровления. Диагностически значимым есть 4-кратное нарастание титра.
С. Burnetii растет в культурах клеток, признаки роста иногда можно определить уже через 48 ч, однако посев на С. burnetii, а также исследование чувствительности к антибиотикам из-за высокой опасности проводятся лишь в специализированных лабораториях.
Дифференциальная диагностика. Круг заболеваний для дифдиагностики Ку-лихорадки зависит от клинической картины. При поражении органов дыхания необходимо исключить микоплазменную пневмонию, болезнь легионеров, пситтакоз, а также инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна—Барр. При гранулематозном гепатите дифференциальный диагноз проводят с микобактериальными инфекциями, сальмонеллезом, висцеральным лейшманиозом, токсоплазмозом, лимфогранулематозом, эрлихиозами, бруцеллезом и аутоиммунными болезнями, включая саркоидоз. Эндокардит с отрицательными результатами посева может быть вызван бруцеллами, бартонеллами или иметь небактериальную этиологию.
Лечение Ку-лихорадки
Выбор подходящей схемы антибактериального лечения у детей затруднен, поскольку контролируемых исследований не проводилось; терапевтический диапазон у средств, активных против возбудителя, невелик; для профилактики рецидивов может потребоваться длительное лечение. У большинства детей с Ку-лихорадкой наступает самоизлечение и болезнь диагностируется ретроспективно при серологическом исследовании. Но для профилактики осложнений больные с острой Ку-лихорадкой должны в течение 3 дней от появления симптомов получать тетрациклин (25- 50 мг/кг/сут внутрь — 4 приема) или доксициклин (2,2 мг/кг/сут внутрь — 2 приема). Эффективен также хлорамфеникол. Лечение, начатое позднее 3-го дня болезни, слабо влияет на течение острой Ку-лихорадки. Поскольку в настоящее время невозможно подтвердить диагноз на ранних стадиях, лечение должно быть эмпирическим и опираться на клиническую картину. Доказана эффективность фторхинолонов — офлоксацина и пефлоксацина. Для длительного лечения (16-21 день) с успехом используется комбинация пефлоксацина и рифам пицина. Макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин) дают худшие результаты, чем доксициклин, а бета-лактамные антибиотики бесполезны. Следует заметить, что применение макролидов при Ку-лихорадке у детей изучено недостаточно. Существуют единичные сообщения об успешном применении самых различных средств, включая хлорамфеникол, триметоприм/сульфаметоксазол и цефтриаксон. В отдельных случаях гепатита, имевшего аутоиммунный характер по данным лабораторных исследований, улучшение наступало после назначения преднизона.
Лечение хронической Ку-лихорадки, особенно сопровождающейся эндокардитом, всегда длительное, используются бактериостатические средства (тетрациклин или доксициклин) в комбинации с такими бактерицидными препаратами, как рифампицин, офлоксацин или пефлоксацин. Чтобы поддержать активность чувствительных к pH антимикробных средств внутри фаголисозом, в которых находится С. burnetii, назначают лизосомотропные подщелачивающие средства, например хлорохин. Согласно недавнему клиническому исследованию, гидроксихлорохин существенно сокращал длительность лечения, причем рецидива не было зафиксировано ни у одного из больных, которые в течение 18 мес. получали комбинацию доксициклина и гидроксихлорохина. При сердечной недостаточности показано протезирование клапана; операция должна сопровождаться массивной антибактериальной терапией, чтобы избежать реинфекции искусственного клапана. Во время лечения регулярно проводят серологические исследования; снижение титра антител IgG к антигену фазы I менее 1:200 и отсутствие антител IgA говорят об излечении. Даже в этом случае излечение маловероятно, если антибактериальная терапия продолжается менее 2 лет, поэтому минимальная длительность лечения составляет 18 мес. В трудноизлечимых случаях эндокардита пытались использовать ИФН-у.
Профилактика Ку-лихорадки
После выявления Ку-лихорадки у скота или домашних животных необходимо предупредить работников о риске заражения. Молоко от стада, где имеются заболевшие животные, Должно пастеризоваться при температуре, обеспечивающей разрушение С. burnetii. Данные микроорганизмы долго сохраняются во внешней среде, однако погибают при воздействии 1% раствора лизола, 1% раствора формальдегида и 5% раствора перекиси водорода. В изоляции больных нет необходимости, поскольку передача Ку-лихорадки от человека к человеку бывает крайне редко (исключение — контакт с инфицированными тканями последа). Существует вакцина против Ку-лихорадки; иммунизация, например, работников скотобоен обеспечивает защиту от данной инфекции минимум на 5 лет. Вакцина весьма реактогенна, испытаний ее у детей не проводилось, поэтому вводить ее детям следует лишь при исключительно высоком риске заражения.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.